• Transmission autosomique dominante

• Transmission autosomique récessive

• Transmissions liées à l’X

• Transmission mitochondriale et pathologies mitochondriales

Au stade précoce du développement, dès 2 semaines après la fécondation, l'embryon est composé de deux feuillets cellulaires superposés : l'un, sus-jacent, l’épiblaste ou ectoderme primitif, et l'autre, sous-jacent, l’hypoblaste ou endoderme primitif. Formés de cellules cohésives, ces feuillets épithéliaux constituent, dans leur zone de contact, le disque embryonnaire à partir duquel se développe l'embryon. Au-delà, les feuillets se poursuivent séparément et délimitent les vésicules extra-embryonnaires, destinées à former les annexes extra-embryonnaires, à savoir l'amnios et le placenta, situés respectivement au-dessus et en dessous du disque embryonnaire.

Dans les jours qui suivent, un sillon médian se forme à la surface de l'épiblaste, dont la position définit l'extrémité caudale de l'embryon. Ce sillon s'appelle la ligne primitive et marque l'endroit où se déroule la gastrulation (fig. 28-1 a et b). Pour reprendre l'aphorisme du grand embryologiste Lewis Wolpert, « le moment le plus important de la vie n'est ni la naissance, ni le mariage, ni la mort, mais la gastrulation » [1]. À partir de ce stade, l'épiblaste du disque embryonnaire proprement dit devient l'ectoderme définitif à l'origine du tissu épithélial qui tapisse et couvre la face externe de l'organisme. Lorsque la ligne primitive est à son extension maximale, les cellules les plus rostrales situées à sa base s'invaginent et s'agrègent en un amas de cellules mésodermiques axiales (fig. 28-1b et c). La ligne primitive engage ensuite une régression rostrocaudale, relative par rapport à l'allongement antérieur de l'embryon, au cours de laquelle elle dépose dans son sillage le matériel cellulaire destiné à former la notochorde. De façon concomitante, la plaque neurale est induite dans l'ectoderme médial sus-jacent. Bien qu'initialement formée d'une seule couche de cellules, la plaque neurale se caractérise par un rapide épaississement, qui conduit à la spécification du neuro-ectoderme et à sa démarcation de l'ectoderme latéral. La plaque neurale subit une réorganisation cellulaire et des mouvements complexes d'extension et de convergence qui précédent la formation d'une gouttière neurale (fig. 28-1 d). Les bords latéraux de cette gouttière se rejoignent progressivement pour fusionner le long de la ligne médiane dorsale. La fusion des bords du neuro-ectoderme permet d'une part, de restaurer la continuité de l'ectoderme superficiel, destiné à former l'épiderme, et d'autre part, d'internaliser le tube neural à l'origine de l'ensemble du système nerveux central (fig. 28-1e).

La fermeture du tube neural débute au niveau du futur cerveau moyen, puis gagne, de façon bidirectionnelle, les niveaux plus rostraux et plus caudaux. En amont, le mécanisme laisse un neuropore antérieur qui se résorbe dans les jours qui suivent (fig. 28-1 c et h). Les anomalies du développement qui surviennent au cours de ce processus de fermeture génèrent des malformations extrêmement sévères telles que l'anencéphalie et qui ne sont pas compatibles avec la vie postnatale. Celles-ci peuvent être facilement et précocement décelées par échographie. La désorganisation extrême qui en résulte dans le tissu cérébral a pour conséquence des remodelages importants et délétères des champs optiques, du fait de leur proximité.

Outre l'implication successive de l'ectoderme, du neuro-ectoderme et, dans une moindre mesure, du mésoderme, l'ontogenèse de l'œil mobilise une ultime population cellulaire qui contribue de façon essentielle à la morphogenèse, l'organogenèse et la physiologie optique : la crête neurale. Il s'agit d'une population de cellules qui a pour origine les bourrelets neuraux qui délimitent latéralement la gouttière neurale (fig. 28-2 a). Avant la fermeture du tube, ces cellules sont épithéliales et liées au neuro-ectoderme, mais, à mesure que la fermeture du tube neural s'engage, elles se détachent des bourrelets latéraux et deviennent mésenchymateuses (fig. 28-2 a et b). Leur individualisation s'opère selon une cinétique bidirectionnelle qui suit la fermeture du tube neural. Bien que ce processus soit très conservé chez les Vertébrés, des variations subtiles peuvent exister dans la dynamique de leur délamination selon les espèces.

La crête neurale est une grande innovation qui a marqué l'histoire des Chordés et constitue une caractéristique exclusive des Vertébrés. Du fait de son caractère hautement multipotent, elle est considérée comme le quatrième feuillet germinatif de ce groupe phylogénétique. Son apparition au cours de l'évolution a permis l'acquisition d'une grande variété de caractères propres, parmi lesquels la formation d'un squelette craniofacial comprenant les mâchoires, la face supérieure et le crâne. En outre, l'émergence de ces structures squelettiques a coïncidé avec l'accroissement et la sophistication du cerveau antérieur et des organes des sens.

Il est plus approprié de parler de « cellules de la crête neurale » que de « crêtes neurales », qui désignent spécifiquement les bords de la gouttière neurale en cours de fermeture. Les cellules de la crête neurale (CCN), lorsqu'elles se détachent des bourrelets neuraux, démarrent d'importantes migrations qui les conduisent à essaimer dans tout l'embryon où elles se différencient en une remarquable variété de lignages et de dérivés [2]. Les dérivés des CCN des niveaux céphaliques et troncaux sont présentés dans la figure 28-2c .

Outre une contribution particulièrement riche à l'ontogenèse, la crête neurale subsiste également chez l'adulte à l'état indifférencié, au niveau céphalique, dans certains foyers qui se comportent comme autant de réservoirs ou « niches » de cellules souches, susceptibles de participer à des processus régénératifs variés [3]. Du fait de leurs capacités de différenciation plus étendues par rapport à celles du mésoderme, les cellules souches de la crête neurale font l'objet d'intenses recherches visant à maîtriser les conditions de leur utilisation pour l'ingénierie tissulaire et la médecine régénérative. Ceci est particulièrement le cas en ce qui concerne la cornée.

Le développement de l'œil proprement dit débute à 22 jours de gestation (J22), alors que la taille de l'embryon humain atteint 2 mm de longueur. Au niveau céphalique, tandis que la plaque neurale commence à se replier pour former le tube neural, des dépressions ou diverticules apparaissent à la face interne de la plaque et marquent des évaginations latérales du neuro-ectoderme vers l'ectoderme de surface (fig. 28-3 a, c et d). À ce niveau, la partie médiale de la plaque neurale est destinée à former une division majeure du cerveau antérieur, le diencéphale, à partir duquel se forment d'autres structures telles que l'hypothalamus et le chiasma des nerfs optiques, pour une distribution des axones indispensable à la vision binoculaire. Une seconde division majeure se forme dans la partie latérale de la plaque neurale antérieure : il s'agit du télencéphale, à l'origine des hémisphères cérébraux qui vont croître en avant des diverticules optiques (fig. 28-3 b et e).

Dans les jours qui suivent, alors que des unités métamériques de mésoderme troncal, les subissent une ségrégation de part et d'autre du tube neural en suivant l'élongation du corps (fig. 28-1 f et fig. 28-1g), les vésicules optiques issues des évaginations du neuro-ectoderme s'élargissent (fig. 28-2 a, b et fig. 28-3e). La progression des vésicules optiques s'opère en direction de l'ectoderme de surface au contact duquel le neuro-ectoderme s'épaissit et détermine le disque rétinien vers J27. Leur croissance latérale est accompagnée par un afflux de cellules mésenchymateuses (fig. 28-4 ).

De façon réciproque, l'ectoderme de surface subit également une différenciation qui débute, là encore, par l'épaississement des cellules à son niveau (fig. 28-4 b). Cet épaississement délimite la placode cristallinienne qui secondairement s'invagine jusqu'à former une vésicule cristallinienne (fig. 28-4 b et c), puis s'individualise totalement de l'ectoderme de surface adjacent pour aboutir à la formation d'une lentille internalisée sous l'ectoderme, le cristallin. La formation de la placode cristallinienne est l'un des exemples les plus classiques du processus d'induction en biologie du développement, mettant en jeu des signaux morphogénétiques produits par le neuro-ectoderme et l'ectoderme de surface, et sollicitant également d'autres tissus, situés plus à distance tels que le mésoderme cardiaque et l'endoderme pharyngien.

La formation de la placode cristallinienne coïncide avec l'apparition d'une constriction à la face proximale de la vésicule optique, au niveau de son point d'attache à la paroi latérale du cerveau antérieur. Cette constriction, la tige optique, s'allonge et s'accentue au cours de la croissance à mesure que la morphogenèse de la vésicule optique gagne en sophistication. La lumière de la tige optique maintient une continuité entre la cavité de la vésicule optique, qui donne l'espace sous-rétinien, et le troisième ventricule, vésicule unique et médiale du diencéphale (fig. 28-4 c).

À la fin de la 4 semaine de développement, la vésicule optique est globalement sphéroïde et composée d'une monocouche de cellules. Elle subit ensuite une invagination spectaculaire par le biais d'élongations et de mitoses cellulaires qui accroissent la surface de tissu neuro-épithélial à son niveau, mais également par des changements cytosquelettiques et des phénomènes de repliement qui aboutissent à la formation de la cupule optique.

Le disque rétinien, situé initialement à l'apex de la vésicule (fig. 28-4 c), est transitoirement superposé à la placode du cristallin : ces deux couches cellulaires d'origine distincte sont liées par des pontages cellulaires temporaires. L'accroissement de la cupule optique n'étant pas uniforme à sa circonférence, une croissance différentielle conduit à la formation d'un sillon le long de la face distale et ventrale, dont les bords convergent pour former la fissure optique. À J29, deux invaginations concomitantes – du disque de la rétine et de la placode du cristallin – sont presque achevées (fig. 28-4 d). Superficiellement, une petite dépression peut être observée alors que la lentille du cristallin est en cours d'internalisation. Autour de ce point, le territoire où l'ectoderme de surface tend à recouvrer son intégrité est à l'origine de la future cornée.

La vésicule du cristallin se sépare définitivement de l'ectoderme de surface avant J36. Les cellules épithéliales du cristallin se referment sur une cavité et sont bordées extérieurement par une lame basale qui forme la capsule du cristallin. Au niveau de la fissure optique, le sillon longitudinal s'étend de la tige optique jusqu'à la cupule qui, parallèlement, s'élargit et s'invagine. Ce mouvement morphogénétique aboutit à la juxtaposition de la paroi distale et de la paroi proximale de la tige optique. Dans la fissure, une branche de l'artère ophtalmique, l'artère hyaloïde et des cellules dérivées de la crête neurale se trouvent incorporées à l'espace lentorétinal. À la fin de la 6 semaine de développement (6 sd), soit approximativement à 8 semaines d'aménorrhée, les bords de la fissure se rejoignent et fusionnent en isolant dans le centre de la tige optique les vaisseaux hyaloïdes et le mésenchyme associé, à l'origine de l'artère et de la veine centrale de la rétine (fig. 28-5 a). La fermeture de la fissure optique commence au milieu de la tige optique et continue simultanément dans une direction proximale (vers le cerveau) et distale (vers la rétine). La fusion de la fissure s'achève en marge de la cupule optique en ménageant un orifice à l'origine de la pupille (fig. 28-5 b).

Après la séparation de la vésicule cristallinienne de l'ectoderme de surface, ce dernier se referme pour donner le futur épithélium cornéen (fig. 28-6 a). De façon concomitante, à J39, une vague de cellules mésenchymateuses d'origine des CCN migre massivement le long de la cupule optique et directement sous l'ectoderme de surface (fig. 28-6 c à e). Cette migration s'opère selon trois vagues successives. Les premières cellules à coloniser ce territoire s'accumulent à proximité du cristallin : elles adoptent une morphologie pavimenteuse et développent des contacts apicolatéraux. Ces contacts organisent des jonctions intercellulaires continues qui aboutissent à la formation de l'endothélium cornéen et du trabéculum. Deux vagues successives de mésenchyme viennent secondairement élaborer d'abord le stroma de la cornée, ensuite le stroma de l'iris et le mésenchyme de l'angle iridocornéen (fig. 28-6 d). À noter que l'épithélium cornéen reste d'origine ectodermique (fig. 28-6 e) [4,5].

À la fin de la période embryonnaire (à la fin de 8 sd), la rétine est clairement structurée en deux composantes majeures étroitement contiguës. Extérieurement, la couche mince de la cupule optique forme l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR); elle est doublée intérieurement d'une couche tissulaire beaucoup plus épaisse, destinée à former la rétine neurale (fig. 28-5 b et d). Ces deux couches sont séparées par un espace sous-rétinien étroit, vestige de la cavité ventriculaire de la vésicule optique. Vers 5 sd, l'accumulation de la mélanine peut être déjà mise en évidence dans l'EPR. La rétine neurale débute une différenciation centrifuge à partir de la couche intérieure neuroblastique située près de la tige optique. Simultanément, la cavité du cristallin disparaît par l'allongement considérable des cellules postérieures qui sont disposées parallèlement et organisent ainsi les fibres primaires du cristallin (fig. 28-6 ).

Du mésenchyme, dérivé majoritairement des CCN mais associé à l'endothélium de capillaires d'origine mésodermique, se condense autour de la surface externe de la cupule optique [6 - 8]. La couche la plus interne de ce mésenchyme, intimement juxtaposée à la membrane basale de l'EPR, forme la membrane choroïde (lamina uvéocapillaire), un tissu conjonctif lâche et très vascularisé (fig. 28-6 et voir plus loin fig. 28-9 ). Elle est en continuité via la tige optique avec une membrane, histologiquement et fonctionnellement analogue, qui tapisse la face externe du cerveau antérieur, les méninges. En effet, la membrane choroïde est homologue dans son origine embryonnaire de la pie-mère et de l'arachnoïde, qui enveloppent le cerveau antérieur [7]. Par ailleurs, la couche externe du mésenchyme condensé autour de la cupule optique forme la sclérotique, en continuité avec la dure-mère qui enveloppe l'ensemble du cerveau antérieur. À ce titre, il est important de souligner que les cellules cartilagineuses dont la différenciation forme l'orbite squelettique de l'œil, sont également issues des CCN [2]. Sur le plan ontogénique, l'œil et le cerveau antérieur bénéficient par conséquent d'un soutien vasculaire et squelettique dérivé des CCN; plus caudalement, c'est le mésoderme qui fournit la majeure partie du mésenchyme vasculaire et squelettique annexé au système nerveux central et périphérique.

Pendant la huitième et dernière semaine de la période embryonnaire, les axones des cellules ganglionnaires de la rétine progressent vers la tige optique. Ces axones s'allongent à l'intérieur de la tige puis vers le cerveau, formant ainsi le nerf optique. Parallèlement, se forment les fibres secondaires du cristallin, ainsi que les sutures de la lentille et le corps vitré secondaire.

En résumé, à l'issue de la période embryonnaire, l'œil est composé de structures épithéliales composées d'une cupule à double couche et enserrant un cristallin dérivé de l'ectoderme de surface. La cupule comporte une couche interne de neuro-ectoderme, à l'origine de la future rétine, et une couche fine externe d'épithélium pigmentaire (EPR), en continuité avec le nerf optique. L'œil comprend également un important contingent mésenchymateux périoculaire, lui-même constitué d'une couche externe dense, formant la majeure partie de la cornée et de la sclérotique, et d'une couche vasculaire lâche qui forme la choroïde, le stroma de l'iris et les corps ciliaires (fig. 28-6 et 28-7 ). À ce stade, l'embryon humain fait 3 cm de longueur et le diamètre du globe oculaire est compris entre 1,5 et 2,0 mm.

Le disque de la rétine est destiné à se différencier en neurones rétiniens, tandis que la couche fine la plus externe de la vésicule optique est destinée à former l'EPR. D'architecture et de fonctions distinctes, ces deux couches sont néanmoins en continuité dans un angle aigu au niveau de la chambre antérieure. La transition à ce niveau s'accompagne de la différenciation de structures hautement spécialisées dans la fonction optique : c'est là que se forment l'iris, le corps ciliaire et le bord de la pupille. En raison de l'invagination de la cupule optique, la partie apicale de la rétine neurale primitive vient s'adosser à la surface apicale de l'EPR, aux dépens de l'espace intrarétinien.

À l'instar des cellules épendymaires qui couvrent les espaces ventriculaires du cerveau, les cellules qui tapissent les surfaces juxtaposées de la rétine neurale primitive et du futur EPR sont ciliées (fig. 28-8 ). La différenciation des cils de la rétine neurale revêt une importance physiologique fondamentale dans la maturation des cellules réceptrices, les cônes et les bâtonnets, et la transduction du stimulus lumineux à leur niveau. La présence de ces cils primaires sur les cellules de l'EPR est également indispensable. De nombreux gènes dont la mutation est responsable de la rétinite pigmentaire touchent à la formation des cils dans l'EPR. Parmi ceux-ci, le gène GPCR est impliqué dans la majorité des cas liés au chromosome X. La compréhension du rôle du cil primaire dans l'organisation et la signalisation épithéliale reste un sujet actuel de recherche.

De l'extérieur vers l'intérieur de la rétine mature, plusieurs couches histologiques deviennent identifiables (fig. 28-9 ). Elles comprennent six types de cellules nerveuses spécialisées :

• – l'épithélium pigmentaire rétinien (EPR);
• – la couche des segments externes (SE) des photorécepteurs : cônes (1) et bâtonnets (2) au contact de l'EPR;
• – la « membrane » limitante externe (MLE);
• – la couche nucléaire ou granulaire externe (CNE), contenant les corps des photorécepteurs;
• – la couche plexiforme externe (CPE), où les dendrites des cellules radiaires bipolaires (3) et les dendrites des cellules horizontales (4) intègrent les signaux des photorécepteurs;
• – la couche nucléaire ou granulaire interne (CNI), comprenant les corps des interneurones bipolaires, horizontaux et amacrines (5);
• – la couche plexiforme interne (CPI), contenant les axones de cellules bipolaires, connectés aux dendrites des cellules ganglionnaires, ainsi que les ramifications des cellules amacrines;
• – la couche des corps des cellules ganglionnaires ou CG (6);
• – la couche des axones ganglionnaires (AG) qui convergent vers le nerf optique;
• – la membrane limitante interne (MLI).

La rétine neurale primitive, à l'origine de la majorité de la rétine mature, se compose tout d'abord d'une zone nucléaire et d'une zone acellulaire intérieure. La zone nucléaire correspond au neuroépithélium ventriculaire prolifératif du tube neural, et contient des cellules multipotentes. Les couches interne et externe de la cupule optique à ce stade ont des lames basales distinctes : celle de la couche intérieure donne la MLI, et celle de la couche externe, la membrane de Bruch. La différenciation des couches neurales rétiniennes commence au pôle postérieur et progresse d'une manière centrifuge, donnant un gradient de différenciation de la rétine neurale à l'intérieur de l'œil autour de 7 sd. L'activité mitotique de la rétine neurale primitive est également plus grande dans la couche neuroblastique externe germinative. Les cellules nouvellement formées migrent vers l'intérieur de la cupule au niveau de la zone marginale pour donner la couche neuroblastique interne. Ces deux couches sont bien individualisées vers 6-7 sd par une zone cellulaire moins dense, mais également proliférative, connue sous le nom de couche transitoire de Chievitz [11]. Des études de cartographie réalisées chez de nombreux modèles vertébrés ont montré la dynamique de ce processus en suivant la fluorescence émise par une protéine transgénique, produite de façon constitutive par les clones de cellules mosaïques [12]. Cette approche a montré la structuration en colonnes et le début de la stratification de la rétine, secondairement suivis par une ramification latérale.

Sur la face interne de la couche nucléaire, les axones des cellules ganglionnaires, premiers neurones à se différencier, convergent vers la tige optique. Une zone où les processus des cellules de la couche nucléaire intérieure s'entremêlent, la couche plexiforme interne, devient identifiable, au détriment de la couche transitoire de Chievitz qui disparaît (fig. 28-9 ). Les premières cellules différenciées de la couche neuroblastique interne donnent les cellules radiaires gliales de Müller et les cellules amacrines, qui forment ainsi la couche nucléaire interne à partir du pôle postérieur de la rétine. Peu de temps après, les cellules bipolaires et horizontales se différencient dans la couche neuroblastique externe et migrent vers la nouvelle couche nucléaire interne. Les composants cellulaires restant de la couche neuroblastique extérieure forment ensuite la couche nucléaire externe, contenant les corps cellulaires des photo récepteurs (cônes et bâtonnets). La zone où les fibres de cette couche se mêlent à celles de la couche nucléaire interne constitue la nouvelle couche plexiforme externe (fig. 28-9 ). La « membrane » limitante externe, n'est pas une membrane à proprement parler, mais se manifeste par l'alignement et la densité des jonctions serrées impliquant les photorécepteurs et les cellules de Müller.

Le développement oculaire est également marqué par d'autres étapes importantes pour l'élaboration de la rétine. Elles concernent d'une part, la formation de la microglie (c'est-à-dire des macrophages tissulaires résidents), dont les cellules investissent la rétine via le système vasculaire rétinien et sous-rétinien (10–12 sd), et d'autre part, la synaptogenèse qui débute à partir des pédoncules des cônes à 4 mois de gestation, et à partir des sphérules des bâtonnets à 5 mois.

Un des événements frappants du développement de l'œil est l'apparition de la mélanine dans l'EPR embryonnaire vers J28. Initialement, l'EPR est un épithélium pseudo-stratifié cilié et mitotiquement actif. Les cils disparaissent alors que commence la mélanogenèse. Les cellules de l'EPR acquièrent une forme hexagonale et s'organisent en épithélium cubique simple, bien qu'une organisation pseudo-stratifiée se maintienne dans la rétine périphérique plus longtemps. Au cours du 4 mois, l'EPR présente des microvillosités apicales, peu ou pas de replis basaux, des interdigitations basolatérales primitives et des vésicules, les mélanosomes, qui séquestrent la mélanine dans le cytoplasme (fig. 28-10 ). L'activité mitotique a lieu très tôt dans le développement mais est, pour l'essentiel, terminée à la naissance. Par conséquent, la croissance de l'œil, et de l'EPR proprement dit, se fait par hypertrophie, c'est-à-dire par élargissement des cellules existantes. Les premières composantes de la membrane de Bruch, la lame basale de l'EPR, sont reconnaissables dès le stade de la cupule optique. Des fibrilles de collagène sont ensuite déposées sous la lame basale vers 10 sd; la première ébauche de la couche élastique peut être détectée dès 15 sd et devient fenestrée à la mi-gestation.

La maculogenèse se manifeste vers la mi-gestation par une augmentation localisée de la densité de cellules ganglionnaires situées au bord temporal du disque optique. À 6 mois, la couche des cellules ganglionnaires peut atteindre une profondeur de 8 à 9 cellules dans cette région. La couche nucléaire externe épaissie consiste principalement en des cônes immatures. Vers le 7 mois, un déplacement des cellules ganglionnaires vient à former une dépression fovéale. Au 8 mois, il n'y a plus que deux couches de cellules ganglionnaires à ce niveau et à la naissance, la couche est monocellulaire. Pendant les 4 mois qui suivent la naissance, la couche de cellules ganglionnaires et la couche nucléaire interne se retirent jusqu'aux marges de la fovéa, ne laissant que des cônes dans la fovéa. L'allongement des segments internes et externes se poursuit au cours des mois suivants.

Jusqu'à 10-12 sd, la périphérie de la rétine ne s'étend pas jusqu'au bord de l'intérieur de la marge de la cupule optique. À 14 sd, elle se termine au niveau des futurs procès ciliaires, nouvellement formés. La pars plana définitive ainsi que l'ora serrata rudimentaire et la pars plicata sont présentes vers 6 mois de gestation. La pars plana et la région de l'ora serrata à l'équateur de l'œil continuent de s'étendre après la naissance avec la croissance continue du globe oculaire, qui se poursuit principalement jusqu'à 2 ans d'âge. À la naissance, la zone de la rétine est approximativement de 600 mm et atteint 800 mm vers l'âge de 2 ans.

Issue de l'artère carotide interne, l'artère ophtalmique se ramifie pour donner l'artère hyaloïde qui s'incorpore à la fissure optique (fig. 28-5 à 28-7 ). L'artère hyaloïde, après avoir émergé de l'axe de la tige optique, se ramifie entre la surface du cristallin et la zone marginale de la rétine neurale primitive (espace lentorétinal). Avec la croissance de la cupule optique et la formation de la cavité vitréenne, l'artère hyaloïde traverse le corps vitré primitif, dans le canal hyaloïde ou canal de Cloquet, afin d'atteindre la surface postérieure du cristallin. La veine hyaloïde suit le même chemin en sens inverse.

Au début du 4 mois de développement, des bourgeons angiogéniques se ramifient à partir des vaisseaux hyaloïdes sur le disque optique par division cellulaire et intercalation. Ces bourgeons sont constitués d'abord de cellules endothéliales, puis accompagnés par des péricytes qui proviennent des CCN et des macrophages (fig. 28-6 d). Les cordons initiaux de cellules endothéliales se canalisent et forment de nouveaux vaisseaux qui longent la couche de fibres nerveuses vers la rétine périphérique et progressent à une vitesse d'environ 0,1 mm par jour, pour atteindre l'ora serrata vers le 8 mois. En même temps, les bourgeons pénètrent également dans la profondeur de la rétine neurale jusqu'à la frontière extérieure de la couche nucléaire externe, selon une cinétique qui se poursuit après la naissance (fig. 28-11 ). À ce niveau, ils forment un réseau polygonal de vaisseaux, le plexus rétinien extérieur [13]. La partie de l'artère hyaloïde à l'intérieur de la rétine neurale donne l'artère centrale de la rétine. Les capillaires se rejoignent et développent des jonctions serrées mais aussi communicantes immatures, cependant leurs lames basales sont incomplètes.

La tige optique assure, en son centre, la communication et la circulation des fluides entre la cavité du cerveau antérieur (futur troisième ventricule du cerveau) et la cavité des vésicules optiques en cours de développement (fig. 28-4 b). Vers la fin de la 4 semaine de gestation, la tige est remplie de fluide et bordée par des cellules neuro-ectodermiques. L'invagination de la tige optique pour la formation de la fissure choroïdienne à sa face ventrale est concomitante de l'invagination de la vésicule optique en cupule optique. Pour la tige optique, ces mouvements morphogénétiques se traduisent par la formation d'une double couche de neuro-ectoderme qui se replie et s'affaisse sur elle-même : ce collapsus entraîne la disparition de la cavité intermédiaire de fluide et conduit à l'incorporation des vaisseaux hyaloïdes et du mésenchyme provenant des CCN qui les accompagne (fig. 28-4 ). Les bords de la tige optique se ferment d'abord sur les vaisseaux hyaloïdes près du cerveau vers 5-6 sd, puis leur fusion s'étend distalement pour atteindre le bord inférieur de la cupule. Par la croissance asymétrique de la rétine temporale, le nerf est déporté du côté nasal vers la fin du 1 trimestre. Chez le fœtus, les tiges optiques se situent à environ 65° par rapport au plan mi-sagittal, alors que par croissance différentielle, le nerf optique qui en est issu se situe plutôt à 40° chez l'adulte.

La tige optique conduit des axones des neurones ganglionnaires de la rétine vers le cerveau. Le neuro-ectoderme extérieur de la tige se différencie en cellules gliales qui entourent le nerf optique mais donnent aussi la composante gliale de la lame criblée [16]. À l'intérieur du nerf optique, les faisceaux axonaux sont entourés par d'autres cellules gliales myélinisantes qui se sont différenciées à partir de la couche interne de la tige optique [17]. Comme pour le reste du diencéphale, le mésenchyme dérivé des CCN adjacent fournit les composantes conjonctives et méningées du nerf optique.

L'ectoderme de surface, qui recouvre son intégrité après individualisation de la vésicule cristallinienne, est destiné à former l'épithélium cornéen, stratifié par quelques couches cellulaires. Une fois l'épithélium cornéen formé, vers 5 sd, les CCN du mésenchyme périoculaire migrent le long du bord de la cupule optique pour investir l'espace, compris entre l'ectoderme et la surface antérieure du cristallin, et constituer une couche oligocellulaire, l'endothélium cornéen. Cet endothélium lui-même repose sur une lame de matrice basale qui préfigure la membrane de Descemet. Vers 7 sd, une deuxième vague de CCN vient s'infiltrer entre l'endothélium et l'épithélium cornéen pour former le stroma cornéen, au départ un mésenchyme lâche, mais qui, à mesure que ces cellules se différencient, tend à se stratifier (fig. 28-6 et fig. 28-11 ).

Dans les semaines qui suivent, les paupières se forment à partir d'une expansion de l'ectoderme périoculaire, soutenue par l'accumulation du mésenchyme sous-jacent provenant des CCN. Ensuite, les paupières se soudent vers 9-10 sd et restent fermées pendant plusieurs mois (fig. 28-11 ). Vers la mi-gestation, toutes les couches de la cornée sont présentes, à l'exception de la « membrane » de Bowman, qui est une couche épaisse de collagène acellulaire sous l'épithélium cornéen. Les faisceaux de collagène dans le stroma s'organisent en lamelles fasciculées, et les cellules stromales fibroblastiques, alors désignées comme des kératocytes, s'aplatissent et développent une intense activité sécrétrice de protéoglycanes notamment. La cornée reçoit un important contingent d'axones sensoriels provenant du ganglion trigéminal (fig. 28-12 a et b) qui intéresse d'abord la périphérie de la cornée, mais qui s'étend de façon centripète entre le 3 et le 5 mois [20]. Le processus de maturation de la cornée est initié dans les couches les plus profondes de la cornée, puis progresse plus superficiellement. Une vague de différentiation des CCN, qui vont constituer la majeure partie de la cornée, les nerfs sensoriels et la sclère, précède cette maturation [21]. La composition des glycosaminoglycanes, tel l'acide hyaluronique, change au cours du temps. Cette fluctuation permet de favoriser l'hydratation et le gonflement de la gelée matricielle pendant la période où les paupières sont fusionnées, puis sa compaction à l'ouverture de ces dernières, à partir de la 24 semaine [22]. Ces changements s'accompagnent d'un arrêt quasi complet de la prolifération cellulaire au sein de la cornée, la vie durant.

La placode cristallinienne s'épaissit dans l'ectoderme en regard des vésicules optiques vers J27. La différenciation du cristallin requiert la mise en jeu de deux types de signaux protéiques échangés entre les contingents cellulaires présents, ainsi que la compétence de la placode à y répondre : d'une part, un signal inductif, produit par le neuro-épithélium, et d'autre part, un signal répressif du mésenchyme provenant des CCN, qui permet de circonscrire la formation de cristallin à un endroit précis, en inhibant et contrecarrant le potentiel cristallinien de l'ectoderme environnant.

Après l'induction de la placode, l'ectoderme cristallinien s'invagine en se renfermant sur lui-même, afin de former une vésicule creuse. L'individualisation du cristallin de l'ectoderme de surface vers J33 marque le moment où la chambre antérieure commence à se façonner. À la face postérieure de la vésicule cristallinienne, les cellules organisées en couche simple tendent à se différencier sous l'effet inducteur de la rétine [23] et débutent une élongation qui les conduit à croître vers la lumière de la vésicule cristallinienne et en direction de l'ectoderme (fig. 28-7 ); cette étape d'élongation est indispensable à l'acquisition du pouvoir réfractif du cristallin [5].

Le vasa hyaloidea et la tunique vasculaire du cristallin (ou tunica vasculosa lentis) désignent un abondant réseau capillaire issu de l'artère hyaloïde qui pénètre l'espace du vitré primitif à travers la fissure choroïde et la tige optique, pour gagner la face postérieure et latérale du cristallin. À leur niveau, les vaisseaux sont dotés d'un endothélium non fenestré accompagné d'une couche périvasculaire simple adossée à une membrane basale. Ce réseau capillaire hyaloïde destiné à assurer la vascularisation du cristallin n'a qu'une existence temporaire, le temps que se façonnent les corps ciliaires et le canal de Schlemm dans la chambre antérieure. Le vasa hyaloidea et la tunique vasculaire du cristallin disparaissent par un processus physiologique de thrombose qui laisse alors le corps vitré secondaire ou définitif, hyalin, avasculaire et acellulaire.

L'uvée désigne un complexe vasculopigmentaire situé en position intermédiaire dans l'œil. Elle forme un continuum structural et fonctionnel qui s'étend de la partie antérieure à la région postérieure, en comprenant l'iris et les corps ciliaires (uvée antérieure) et la membrane choroïde (uvée postérieure). Cette structure assure par son réseau capillaire une fonction de soutien métabolique et de nutrition pour l'iris et les corps ciliaires. Elle participe également à la fonction visuelle par l'absorption et la limitation de la réflexion lumineuse sur la rétine, ce qui favorise un bon contraste visuel.

Comme nous l'avons déjà évoqué, la membrane choroïde est une toile vasculaire qui épouse la face externe de la rétine pigmentaire (fig. 28-10 ). Elle est juxtaposée à cette dernière par la membrane de Bruch qui forme à ce niveau une lame basale riche en collagène et en fibres élastiques. La choroïde est classiquement décrite comme une succession de couches concentriques, dont la membrane de Bruch constitue la strate la plus interne. Extérieurement, elle est limitée par la lamina suprachoroidea, composée d'un réseau de fibres élastiques avasculaires, mais riches en mélanocytes. Encadré par ces deux membranes, le réseau vasculaire du stroma de la choroïde présente une organisation topographique coaxiale selon le diamètre de ses vaisseaux, allant de la choriocapillaris – les capillaires choroïdes – en face interne, à la couche de Slatter, en position intermédiaire et composée de vaisseaux de taille moyenne, puis la couche de Haller, plus périphérique et formée de vaisseaux de diamètre plus large. La choroïde est absolument requise pour l'équilibre homéostasique des structures auxquelles elle est adossée : la rétine pigmentaire et la sclérotique, postérieurement, et l'iris et les corps ciliaires, antérieurement. Elle reçoit un soutien essentiel des CCN qui forment les péricytes qui doublent l'endothélium de ces vaisseaux ainsi que les cellules pigmentaires qui les accompagnent.

Le développement du corps ciliaire présente des similitudes avec le développement de l'iris (fig. 28-6 ). Il s'agit de la juxtaposition de l'épithélium pigmenté, auquel sont appendues les fibres zonulaires qui sous-tendent le cristallin, et du tissu musculoconjonctif dérivé des CCN, qui sont impliquées dans la production et la sécrétion de l'humeur aqueuse. L'épithélium ciliaire est marqué par 70 à 75 replis qui assurent l'insertion des fibres zonulaires. La production aqueuse débute dès 20 semaines et coïncide avec des changements concomitants dans l'angle iridocornéen.

Le muscle ciliaire, formé des fibres musculaires lisses orientées longitudinalement, se termine dans la région trabéculaire. Les fibres du muscle ciliaire circulaires ou radiales se différencient beaucoup plus tard au cours du développement, puisque leur formation n'est pas toujours totalement achevée jusqu'à environ 1 an d'âge.

L'iris constitue le diaphragme de la pupille. Il comporte les muscles lisses de l'iris, le sphincter, qui rétrécit la pupille, et les deux muscles dilatateurs de la pupille. Il s'agit de structures remarquables du fait de leur origine embryologique, seuls exemples dans l'organisme où les structures musculaires striées dérivent des CCN et non pas du mésoderme. Les muscles iriens, d'action antagoniste, reçoivent une innervation parasympathique cholinergique pour le sphincter, et sympathique adrénergique pour les muscles dilatateurs, dont la maturation s'opère en fin de gestation.

Un abondant tissu conjonctif est associé aux muscles iriens. Dérivé comme ces derniers des CCN, il renferme les mélanocytes responsables de la couleur de l'iris. La pigmentation de l'iris est initiée au cours du 4 mois de gestation et s'opère de la périphérie vers le centre, jusqu'à la naissance et dans les mois qui suivent. Il peut cependant encore évoluer pendant les premières années en fonction de l'épaisseur du stroma. Les yeux foncés laissent passer la coloration de l'épithélium du fond de l'iris à la naissance, pour céder la place aux mélanocytes étoilés pigmentés au sein du stroma. En revanche, la couleur des yeux clairs résulte de l'interférence et de la réflexion de la lumière directement sur les fibres de collagène du stroma moins pigmenté.

Une autre particularité des compétences de la crête neurale au niveau de l'angle iridocornéen concerne la formation du canal de Schlemm, qui assure le drainage de l'humeur aqueuse et est, par conséquent, essentiel à l'homéostasie de la chambre antérieure. Cette structure est composée d'un épithélium simple et contractile, exclusivement formé des CCN. Elle constitue l'extrémité « aveugle » d'un vaisseau de type lymphatique, qui par l'activité pulsatile de son endothélium draine l'humeur aqueuse vers les veines aqueuses et épisclérales. De cette manière, le canal de Schlemm maintient une pression constante dans la chambre antérieure. Les altérations de la capacité de résorption du liquide par ce canal entraînent un glaucome.

Il est important de garder à l'esprit qu'à la face antérieure de l'œil, l'ectoderme, situé à la périphérie du territoire dévolu à la formation de l'épithélium cornéen, est impliqué dans la formation d'annexes périoculaires non moins essentielles à la protection et à l'homéostasie de l'œil. Il s'agit du complexe palpébral qui comprend des enveloppes protectrices motiles, les paupières, ainsi que les glandes qui sécrètent le film lacrymal à la surface du globe oculaire. Cet ensemble est façonné, au cours des 2 et 3 mois de gestation, par des interactions multiples entre l'ectoderme de surface et le mésenchyme sous-jacent issu des CCN.

Les paupières naissent d'un repli de l'ectoderme et apparaissent telles des excroissances paires qui encadrent la partie supérieure et inférieure de la cornée (fig. 28-12 c à e). Les CCN forment à ce niveau la musculature striée des muscles orbiculaires, droits et releveurs de la paupière, ainsi que les muscles de Müller et la composante lisse du plan fibro-élastique. Les myofibres issues de la différenciation des CCN sont dotées d'une innervation réflexe, mais aussi volontaire. Quant au complexe glandulaire des paupières (fig. 28-12 f à h), il se forme par de multiples invaginations de l'ectoderme qui génère un ensemble de glandes lacrymales vers la fin du 4 mois de gestation [26]. Il s'agit notamment des glandes lacrymales principales qui s'ouvrent à la surface du tissu conjonctival et du cul-de-sac et sont responsables de larmes réflexes qui concourent à maintenir l'asepsie et l'hydratation de la surface oculaire. Quant aux larmes basales, elles sont produites par les glandes lacrymales accessoires, qui contribuent chacune de façon variée à la composition et au renouvellement du film lacrymal. Les glandes lacrymales accessoires tapissent le tissu conjonctival et sont responsables des sécrétions muciniques qui composent la couche profonde du film lacrymal, directement à la surface de la cornée. Les glandes sébacées de Meibomius se développent le long du tarse palpébral, à la face interne de la paupière et s'y ouvrent pour déposer une sécrétion aqueuse intermédiaire. Les glandes sudoripares de Moll sont situées à l'apex de la paupière et à proximité du cil, dont la sécrétion lipidique forme la couche la plus superficielle du film lacrymal.

La classification des malformations congénitales ou anomalies du développement est difficile pour plusieurs raisons. Tout d'abord, l'étiologie est souvent inconnue, même quand une cause génétique ou environnementale unique est suspectée. Il est par conséquent souvent difficile d'attribuer une responsabilité exclusive de ces agents ou des événements dans ces processus pathologiques, notamment parce que les causes sont souvent multifactorielles et mettent en jeu des facteurs de prédisposition. De plus, l'exposition à des agents tératogènes, tels que des médicaments ou des traumatismes, peut également entraîner des défauts de développement similaires à ceux provoqués par des accidents génétiques, en interagissant avec l'activité des gènes du développement. On peut citer, par exemple, les anomalies chromosomiques, touchant des gènes codant les nombreux facteurs de transcription qui régissent l'oculogenèse.

Ces questions mettent en relief tout l'intérêt des études en biologie du développement qui reposent sur la mise au point et l'exploitation de modèles expérimentaux, où l'analyse des relations épistatiques entre les gènes permet, d'une part, l'élaboration des réseaux génétiques impliqués, l'étude de leur cinétique d'action, et d'autre part, l'identification de facteurs de convergence comme cible thérapeutique potentielle.

Le globe oculaire, qui a une longueur axiale d'environ 23 mm chez l'adulte, est entouré de trois membranes : la sclère protectrice, la choroïde vasculaire et la rétine nerveuse où est située la macula centrée par la fovéa, zone de vision fine. Nous disposons de deux types de photorécepteurs :

• – les cônes concentrés dans la fovéa et dont l'allongement et la concentration assurent la maturation de cette dernière et de ce fait la qualité de la fixation et de l'acuité visuelle; les cônes reçoivent les informations visuelles de la partie centrale du champ visuel, assurent la vision des détails, le contraste et la vision des couleurs;
• – les bâtonnets : ils permettent la vision en moyenne et faible luminance, la perception du mouvement et des formes, c'est-à-dire le champ visuel périphérique.

Les globes oculaires sont reliés au cerveau par les nerfs optiques qui se réunissent dans le chiasma optique et se prolongent par les bandelettes optiques jusqu'aux corps géniculés latéraux dorsaux qui projettent au cortex visuel primaire (aire 17 ou V) via les radiations optiques.

Ainsi, la voie optique prend son origine au niveau de la rétine de réception grâce aux photorécepteurs, se poursuit par un étage de transmission, d'abord par une voie intrarétinienne (cellules bipolaires, cellules ganglionnaires), puis par une voie extracérébrale et enfin intracérébrale.

Au plan oculomoteur enfin, les globes oculaires sont munis de deux systèmes musculaires :

• – un système intrinsèque qui assure l'accommodation, c'est-à-dire la mise au point des images sur la rétine;
• – un système extrinsèque ou oculomoteur composé de six muscles, les quatre droits et les deux obliques.

Ainsi, autour de l'œil, s'organise une boucle neurovisuelle constituée par des structures cortico-sous-corticales dont les réseaux d'interconnexion s'infiltrent dans les hémisphères cérébraux et le tronc cérébral. Ceci peut expliquer la plus grande fréquence des strabismes et des troubles neurovisuels chez l'enfant cérébro-lésé ou ancien prématuré [3].

La discrimination spatiale permet, grâce à un ensemble coordonné de mouvements oculomoteurs et de perception visuelle, d'élaborer l'espace environnant : le nouveau-né recherche la lumière puis suit des yeux un visage à courte distance. Vers l'âge de 4 mois, l'accommodation s'installe et permet une vision nette à certaines distances [6].

C'est la fovéa qui joue un rôle clé dans cette discrimination spatiale. Elle représente le point 0 de l'orientation sensori-motrice du système visuel, c'est-à-dire la notion du droit devant. La rétine périphérique indiquera la localisation spatiale d'un stimulus lumineux.

L'environnement est ainsi perçu comme un ensemble d'informations organisées de façon spatiale autour de la fovéa qui est le point de fixation.

Le bébé, dès les premières semaines de vie, réagit aux visages dont il perçoit les contours. Vers l'âge de 3 mois, il reconnaît le visage de sa mère, même sur une photographie ou sur un écran. Il est sensible particulièrement aux effets d'externalité d'un objet jusqu'à l'âge de 3 mois.

À la naissance, le réflexe photomoteur est présent mais lent et de faible amplitude. Entre 2 et 4 semaines apparaît le réflexe de poursuite : l'enfant est capable de suivre des yeux une personne, un objet. Entre 4 et 12 semaines apparaît le réflexe de fusion et de coordination binoculaire. Le nouveau-né est capable de coordonner la vue et l'ouïe, puis la vue et la préhension [7].

L'acuité visuelle progresse de 1/20 à la naissance, à 4/10 à 12 mois, 10/10 vers 4 à 5 ans. À l'âge préverbal, l'acuité visuelle est impossible à apprécier de façon fiable, même si l'attirance de l'enfant par une forme structurée se détachant d'un fond uniforme avait pu être utilisée avec la méthode du regard préférentiel. Mais cette méthode n'est pas un bon test de dépistage de l'amblyopie; elle ne permet que d'évaluer une différence interoculaire comportementale [8].

La sensibilité aux contrastes est le plus faible contraste qui permet de distinguer un stimulus visuel. Le nouveau-né répond à des différences de contraste de 10 % , le nourrisson de 3 mois à des différences de contraste de 5 à 8 % et l'adulte à des différences de contraste de 2 % [9].

À l'âge de 2 mois, le champ visuel est restreint, de 30° de part et d'autre du point de fixation sur le méridien horizontal, mais son extension est très rapide, quasi achevé à la fin de la première année.

À la naissance, nous disposons de 10 % de cônes « bleus », 30 % de cônes « verts » et 60 % de cônes « rouges ». La sensibilité aux couleurs est explorable chez l'enfant par les potentiels évoqués visuels et l'électrorétinogramme chromatiques. La sensation colorée est réduite au noir et blanc avant 1 mois, puis au rouge à 1 mois, au rouge/vert à 2 mois, à toutes les couleurs vers 4 mois, sachant que la maturation totale se poursuit jusqu'à l'âge de 13 ou 14 ans.

La coopération bi-oculaire s'établit vers l'âge de 2 à 3 mois et la sommation binoculaire vers l'âge de 3 à 6 mois. En effet, chaque œil donne une image monoculaire fournie par les fovéas droite et gauche et de la fusion de ces deux images avec une petite disparité naît la perception binoculaire. La capacité de fusionner des images apparaît vers l'âge de 4 mois concomitamment à la ségrégation des colonnes de dominance corticale et de l'émergence des cellules accordées à la disparité. La fusion des images permet d'améliorer la perception tridimensionnelle par la vision stéréoscopique et achève sa maturation dans les premières années de vie. On comprendra que dans les strabismes précoces, installés dans la première année de vie, cette fonction binoculaire ne pourra jamais être obtenue [10, 11].

Les saccades réflexes ou automatiques présentes dès la naissance voient leur maturation s'achever vers l'âge de 3 ans [12].

La fixation est à la base de l'observation fine et d'échanges affectifs et sociaux précoces. Présente à la naissance, elle s'affine avec la maturation fovéolaire et l'amélioration des capacités d'attention et est acquise à la fin du premier mois.

Les saccades volontaires permettent le suivi d'une cible rapide ainsi que l'exploration; elles sont présentes à 4 mois.

La poursuite, mouvement lent initié par la fovéa, assure le maintien de la fixation sur une cible en mouvement. Au début, elle est de type saccadique, puis devient régulière à partir de l'âge de 18 mois.

Fixation et poursuite sont de bons indices du développement cortical. En effet, il existe une adaptation permanente de nos mouvements oculaires en fonction de l'environnement. Il existe de ce fait une synergie permanente entre la motricité oculaire et la motricité globale, synergie particulièrement importante durant les deux premières années de vie où s'acquiert la motricité et où le regard soutient l'équilibre, initie les mouvements et calibre les gestes.

L'acuité visuelle monoculaire ne pourra se développer qu'en fonction de la qualité de la réfraction et de la fixation, de la croissance du globe, de la position du globe oculaire, de la constitution normale de ce dernier, ainsi que des relations avec le cortex et de l'expérience visuelle. Le développement normal monoculaire de chaque œil et le développement normal de la fonction motrice permettent la binocularité normale afin de mieux « voir » et de mieux « regarder ». Tout obstacle à la formation de l'image ou à l'alignement d'un globe par rapport à un autre menace la fonction visuelle de façon irréversible si la pathologie n'est pas prise en charge pendant la période sensible du développement visuel.

La longueur axiale de l'œil varie de 17 mm à la naissance à 23 mm à l'âge de 10 ans, avec une croissance essentiellement au profit du segment postérieur.

Fledelius et Christensen donnent des valeurs normales de 17,02 mm à la naissance, 20,19 mm à 1 an, 21,31 mm à 2 ans, 22,07 mm à 3 ans, avec un maximum de 23 mm à 10 ans [1]. Larsen retrouve des données similaires : longueur axiale de 16,78 mm à la naissance, de 18,21 mm à 6 mois, de 20,61 mm à 1 an, de 20,79 mm à 2 ans, de 21,27 mm à 3 ans, de 21,85 mm à 5 ans, de 22,50 mm à 10 ans, de 23,15 mm à 13 ans, terme de la croissance de l'œil [2-5]. Nous retenons les valeurs suivantes : 17 mm à la naissance, 18,5 mm à 6 mois, 20 mm à 1 an, 21 mm à 2 ans, 21,5 mm à 3 ans, 22 mm à 5 ans, 22,5 mm à 10 ans, 23 mm à 13 ans.

La croissance se fait au profit du segment postérieur de l'œil puisqu'on estime que la cornée à la naissance représente les trois quarts de sa surface adulte, alors que la sclère ne représente à la naissance qu'un tiers de sa surface adulte. Le volume augmente d'un facteur 2,5, puisque le volume d'une sphère [(4πR)/3] dont on prendrait comme diamètre la longueur axiale, soit 17 mm à la naissance et 23 mm à l'âge adulte, est de 2 572 mm pour un nouveau-né et de 6 370 mm à l'âge adulte. L'augmentation de volume du globe oculaire s'accompagne de l'augmentation de volume des orbites de 7 cm à la naissance à 30 cm à l'âge adulte.

Les travaux sur la croissance de la cornée après la naissance [6] nous font retenir des valeurs normales de 10,5 mm de diamètre horizontal et 10 mm de diamètre vertical à la naissance, avec augmentation jusqu'à 12 mm dans les premières années de vie : naissance = 10 mm, 6 mois = 10,5 mm, 1 an = 11 mm, 2 ans = 11,5 mm, 5 ans = 11,75 mm, > 10 ans = 12 à 12,5 mm.

La pachymétrie à plus de 580/590 µm à la naissance diminue pour atteindre 550 à 560 µm vers 10 ans, même si ce paramètre peut être constitutionnellement variable selon les individus et selon l'ethnie (pachymétrie inférieure chez le mélanoderme); la valeur dépend également de la méthode de mesure. L'étude du PEDIG rapportant ces données a porté sur plus de 2 000 enfants [7].

La puissance réfractive de la cornée est de 48 à 50 D à la naissance, 45 D entre 1 et 2 ans, 42 D à 5 ans.

La première corrélation entre structure et fonction que nous établissons est le phénomène d'emmétropisation. L'hypermétropie diminue avec l'âge avec la croissance de la longueur axiale (fig. 28-14 ). L'œil du nouveau-né n'est normalement pas hypermétrope de plus de 10 D du fait de la puissance réfractive de la cornée qui approche les 50 D [8, 9]. La forte puissance du cristallin (ou tout du moins ses capacités accommodatives faisant évaluer la puissance possible du cristallin à plus de 30 D à la naissance) contribue aussi à l'absence d'hypermétropie excessive dans la première année de vie.

Les deux phénomènes parallèles d'augmentation de la longueur axiale et de diminution de la puissance de la cornée aboutissent à l'emmétropie : sphère à 0 D et cylindre à 0 D (fig. 28-15 ).

Les axes des orbites divergent de façon normale, de 35° environ chez le nourrisson et de 20° environ à l'âge adulte. Les yeux à l'état de veille sont parallèles pour une fixation de loin à l'infini, grâce au tonus musculaire. Le phénomène de sagittalisation des yeux et des orbites, au cours de l'évolution au sens darwinien du terme, et au cours du développement pré- et post-natal, est un phénomène qui permet le passage de la vision panoramique à la vision frontale stéréoscopique.

La modification de position des yeux, la croissance des globes et des orbites aboutissent à un positionnement définitif des insertions musculaires sur le globe. Classiquement, la spirale de Tillaux correspond à la localisation des insertions des muscles oculomoteurs droits, dont l'insertion par rapport au limbe recule du quadrant nasal au quadrant inférieur, puis au quadrant temporal et enfin au quadrant supérieur. Ainsi les insertions des muscles oculomoteurs se situent à une distance de 5,5 à 6 mm en nasal, de 6 à 6,5 mm en inférieur, de 6,5 à 7 mm en temporal et de 7,5 à 8 mm en supérieur. La distance du limbe des insertions des muscles oculomoteurs droits augmente avec l'âge jusqu'à 2 ans. Swan et Wilkins ont étudié cette évolution de la position des muscles oculomoteurs, avec des valeurs légèrement supérieures aux valeurs classiques, mesurant la distance à partir des extrémités des tendons et non pas du centre (plus proche du limbe du fait de la courbure du cercle cornéen) [10].

La différenciation de la fovéola dans les premiers mois et les premières années de vie est un phénomène connu depuis plusieurs dizaines d'années [11]. Cette différenciation correspond à un allongement des articles internes et externes des photorécepteurs, permettant une migration vers la périphérie des cellules bipolaires et des cellules ganglionnaires [12]. La densité des cônes au centre de la fovéola augmente de 10 000/mm à 11 semaines de grossesse, à 30 000/mm2 à la naissance et à 100 000/mm2 à 4 ans [13]. Ainsi la fovéola est mature à l'âge de 4 ans. Les études en tomographie par cohérence optique (optical coherence tomography ou OCT) permettent de démontrer anatomiquement in vivo les constatations histologiques anciennes [14].

Parallèlement à cette maturation rétinienne (maturation du capteur/récepteur), les neurones du(des) cortex visuel(s) maturent. Ils acquièrent les propriétés de sélectivité à l'orientation et à la vitesse, et des propriétés de binocularité. Ce phénomène de maturation qui peut être perturbé par une expérience visuelle anormale a été démontré dès les années 1960 par Hubel et Wiesel en électrophysiologie [15, 16] et retrouvé en imagerie optique [17, 18]. Le phénomène de développement fonctionnel des neurones visuels est retrouvé des cellules ganglionnaires aux neurones du corps géniculé latéral dorsal, jusqu'aux cellules des couches IV du cortex visuel primaire où la vision demeure monoculaire, avant de devenir binoculaire dans les couches II/III du cortex visuel primaire. Les neurones visuels maturent au niveau des cortex visuels secondaires et associatifs, de même que les neurones calleux visuels.

La période sensible du développement visuel, ou période critique, est la période de temps après la naissance pendant laquelle il existe une maturation du système visuel, et où une altération de l'expérience visuelle va entraîner des anomalies du développement et de la croissance visuelle, qui sous-tendent la question de l'amblyopie. Ces anomalies induites du système visuel peuvent être réversibles pendant la période sensible du développement visuel.

Comme les neurones sensoriels, les neurones moteurs du cortex frontal (frontal eye field ou champ oculaire frontal) et du tronc cérébral (neurones de la formation réticulée médiane [FRM] du pont ou de la formation réticulée paramédiane du pont [FRPP] ou des noyaux oculomoteurs) maturent également après la naissance, permettant d'acquérir des mouvements précis et calibrés à l'adolescence (maturation des saccades horizontales et verticales respectivement jusqu'à 6 et 12 ans; maturation des poursuites horizontales et verticales respectivement jusqu'à 10 et 15 ans).

Les fonctions visuelles du nouveau-né ne sont pas optimales et il existe donc un développement des fonctions visuelles après la naissance. C'est le développement post-natal normal des structures impliquées dans la vision, au plan sensoriel comme moteur, qui conditionne l'acquisition des fonctions normales.

Concernant l'acuité visuelle, le développement et la maturation de la fovéola jusqu'à 4 ans expliquent que la vision ne peut atteindre 10/10 ou plus qu'après cette date, de façon également dépendante de la maturation neuronale. Si à l'âge préverbal, la fonction visuelle n'est qu'estimée, soit par des tests psychophysiques fondés sur le regard préférentiel, soit par des tests objectifs comme les potentiels évoqués visuels, à l'âge verbal le caractère subjectif de l'examen doit être pris en compte dans l'évaluation de la mesure. Ceci étant souligné, on peut estimer la fonction visuelle à 1/20 à la naissance, à 1/10 vers 3 à 6 mois, à 2 à 3/10 à 1 an, à 10/10 vers 4-5 ans, et plus de 12/10 après 6 ans. Parallèlement au développement de l'acuité visuelle, l'enfant développe sa fonction de sensibilité aux contrastes, qui est présente très tôt dans les premiers mois de vie, mais qui ne mature que vers 5 à 6 ans.

Concernant la vision des couleurs, son évaluation est limitée par les contraintes d'examen, qu'ils soient subjectifs ou objectifs, de même que par la question de la culture et de l'apprentissage, la dénomination des couleurs par un enfant à l'âge verbal pouvant être difficile. Ceci dit et compte tenu de la maturation de la fovéola qui ne se termine qu'après 4 ans, et comme les cônes sont impliqués dans la vision des couleurs (opposition rouge-vert et bleu-jaune, le jaune étant un canal constitué par l'addition du rouge et du vert), on peut considérer la vision des couleurs comme possible ou normale après 4 ans.

On lit souvent que la vision binoculaire apparaît brutalement au 3 mois de vie. En fait, cette notion est sous-tendue par l'acquisition à un âge équivalent à 3 mois chez le nourrisson de la propriété de binocularité des neurones visuels du cortex visuel primaire, c'est-à-dire qu'ils peuvent être activés par la stimulation d'un œil ou de l'autre alors qu'avant cet âge ils ne sont que monoculaires. Cependant, la vision binoculaire n'est pas optimale et continue de maturer dans la première décennie de la vie, comme le montrent les études cliniques. Le test de Lang 1 vu à 2 ans et demi correspond à une stéréoscopie « grossière » : 1200″ pour le chat, 600″ pour l'étoile, 550″ pour la voiture. C'est d'ailleurs pourquoi on peut voir le test de Lang même en cas d'amblyopie. La vision binoculaire atteint 140″ à 5 ans, 80″ à 6 ans, 40″ à 9 ans, la normale de l'adulte étant 30″ [19].

Compte tenu de la position des yeux d'une part, et de la maturation et de la croissance des rétines d'autre part, le champ visuel se développe quant à lui dans les premières années de vie pour atteindre son stade quasiment mature entre 4 et 7 ans, puisqu'à ces âges on retrouve des valeurs quasiment identiques aux valeurs adultes [20] : champ visuel supérotemporal d'environ 60° à 4 ans et d'environ 70° comme chez l'adulte dès 7 ans; champ visuel inférotemporal d'environ 85° à 4, 7 et 10 ans, et de près de 95° à l'âge adulte; champ visuel inféronasal entre 50 et 55° dès 4 ans comme chez l'adulte; champ visuel supéronasal de près de 50° à 4 ans, et entre 55 et 60° dès 7 ans comme chez l'adulte.

Enfin, le système oculomoteur se met en place dans le but d'aligner les axes visuels sur la cible avec une influence du développement du système sensoriel qui a un rôle proprioceptif (copie efférente du signal), ce pourquoi le développement normal de la fonction visuelle motrice est soumis à la présence d'une expérience visuelle sensorielle normale.

La vision sensorielle et motrice d'un enfant se développe après la naissance et ce système est fragile et sensible à une expérience visuelle anormale au cours de la période critique du développement visuel qui s'achève à la fin de la première décennie en postnatal. Une anomalie de ce développement est responsable d'une amblyopie qui peut être monoculaire (moindre vision d'un œil) et/ou binoculaire (absence de vision binoculaire normale).

L'étude génétique est dictée par le diagnostic clinique et l'hypothèse du mode de transmission d'après l'arbre généalogique.

À l'interrogatoire, tout signe, ou pathologie, extra-oculaire est recherché, l'atteinte est soit isolée soit syndromique. Puis, l'examen ophtalmologique :

• – reprend les signes fonctionnels : baisse d'acuité visuelle, héméralopie, photophobie, vision des couleurs, champ visuel isoptère périphérique et zone centrale;
• – et inclut :
  • – une imagerie multimodale : clichés en couleurs, autofluorescence et OCT spectral ;
  • – des explorations électrophysiologiques : électrorétinogramme (ERG) grand champ systématique, électro-oculogramme (EOG) si dépôts ou pathologies mal étiquetées de l’épithélium pigmentaire, potentiels évoqués visuels (PEV) et ERG multifocal pour différencier l’implication de la macula ou du nerf optique.

Au décours de l'examen, la dystrophie rétinienne est alors classée en :

• – maculopathie;
• – dystrophie des cônes;
• – rétinite pigmentaire ou autres rétinopathies (prédominance de l'atteinte des bâtonnets à l'ERG);
• – dystrophies de type cônes-bâtonnets (prédominance de l'atteinte des cônes à l'ERG) (Tableau  28-1).

L'arbre généalogique doit être minutieux, inclure tous les apparentés, les pathologies oculaires et leurs signes fonctionnels, les pathologies associées, les causes et l'âge des décès, les enfants décédés en bas âge. Les codes utilisés pour la réalisation de l'arbre sont présentés dans la figure 28-16.

Les sujets apparentés et leurs documents ophtalmologiques sont à examiner dans la mesure du possible. En effet, le phénotype ou tableau clinique peut être plus évocateur, car moins évolué chez un apparenté plus jeune (fig. 28-17 et 28-17 ). Dans les cas isolés (cas simplex), il est préférable d'examiner les parents afin de s'assurer qu'aucun d'entre eux ne soit porteur asymptomatique ou atteint (rétinite pigmentaire à pénétrance ou expressivité variable, maladie de Best et porteur asymptomatique). Dans les cas de garçons, la mère est examinée à la recherche de signes discrets notés chez les conductrices (fig. 28-19 ).

Au décours de cette étape, le médecin a une ou plusieurs hypothèses principales :

• – du type de dystrophie : maculopathie versus dystrophie mixte versus neuropathie;
• – du mode de transmission : dominant versus récessif versus lié à l'X.

Les différents modes de transmission sont rappelés dans les eFigures 28-1 à 28-4.

Le médecin prescripteur est soit un médecin généticien, soit un ophtalmologiste connaissant la situation clinique (maladie, prise en charge thérapeutique) et les conséquences familiales, et capable d'en interpréter les résultats. Ce médecin doit travailler en relation avec une équipe de génétique clinique. La liste des centres spécialisés dans ces pathologies ophtalmologiques spécifiques est accessible sur le site Internet de la Société de génétique ophtalmologique francophone².

Tableau  28-1  -Classification des dystrophies rétiniennes en fonction des signes fonctionnels, de l’imagerie et des explorations électrophysiologiques.

Lecture et interprétations des résultats

Le médecin prescripteur doit certifier avoir informé le patient ou son représentant légal des caractéristiques de la maladie recherchée, des moyens de la diagnostiquer, des possibilités éventuelles de prévention et de traitement, du stockage du prélèvement, et avoir recueilli son consentement éclairé signé. Il doit conserver le consentement écrit, les doubles de la prescription et de l'attestation, les comptes rendus d'analyses de biologie médicale commentés et signés. Les documents législatifs et des modèles d'attestation et de consentement éclairés sont accessibles sur le site de la Société de génétique ophtalmologique francophone³.

2. Cliquer sur la rubrique Liens utiles à l’adresse Internet suivante : https://sites.google.com/site/societeophtalmologiegenetique/home

3. https://sites.google.com/site/societeophtalmologiegenetique/home

Ces panels sont évolutifs et dédiés à un type de dystrophie et à un mode de transmission. Ils portent sur l'analyse des gènes principaux connus pour être impliqués dans la pathologie concernée. L'absence d'identification de mutations n'exclut ni la pathologie (gènes non connus) ni l'implication de ces gènes testés (mutations introniques).

Par exemple, nous disposons actuellement d'un panel « maculopathie » qui teste les gènes ABCA4, ELOVL4, PRPH2, BEST1 et RS1, d'un panel rétinite pigmentaire non syndromique autosomique dominante, rétinite pigmentaire non syndromique autosomique récessive. Il n'y a pas de panel dédié aux dystrophies des cônes pures.

Le médecin prescripteur n'est plus l'ophtalmologiste. Le conseil génétique est ici rendu par un centre spécialisé ou par un médecin généticien. L'information donnée peut concerner les résultats s'appliquant à la pathologie qui a motivé l'étude génétique mais peut aussi s'étendre à ceux de mutations dans des gènes prédisposant à des cancers si le patient a donné son accord.

Les panels ont révolutionné notre pratique en nous apportant un diagnostic génétique formel dans un nombre de cas croissant y compris dans les cas simplex. Cependant, l'interprétation des résultats est complexe car des variants peuvent être identifiés dans plusieurs gènes associés à des dystrophies rétiniennes. Lequel de ces variants est réellement la mutation causale? Nous prendrons pour exemple la famille F. (fig. 28-20 à 28-22 ). Le sujet index a une rétinite pigmentaire (fig. 28-20 ). C'est la seule personne atteinte dans la famille. Après étude génétique, trois « variants » sont identifiés dans des gènes associés à des rétinites pigmentaires de transmission autosomique dominante. On note une « mutation » référencée dans PRPH2, mutation hétérozygote dans l'exon 2 (c.623C> T, p.G208D), un variant p.Tyr76stop non référencée dans GUCA1A, et une délétion de deux nucléotides dans le gène PRPF31. Le variant c.623C> T dans le gène PRPH2 est également noté chez la mère et la sœur de la patiente. Or, ni l'une ni l'autre n'ont une atteinte oculaire, leurs imageries et leurs ERG sont strictement normaux (fig. 28-21 et 28-22 ). Même si ce variant a été décrit dans la littérature dans un cas d'atrophie aréolaire centrale, il est pathogène pour certains logiciels de prédiction tels PROVEAN™ (protein variant effect analyzer), MutationTaster™, aGVGD™ mais non pathogène pour PolyPhen™. De plus, si l'on tient compte des bases de données, la fréquence de ce variant dans la population serait de 30/1 000 000. Ce seul variant pourrait être dès lors responsable de 1500 cas de rétinites pigmentaires en France. De plus, il n'a jamais été rapporté de variations de pénétrance pour ce gène. Il est ainsi peu probable que ce variant soit une mutation. Passons maintenant au variant dans GUCA1A. Les mutations dans ce gène donnent classiquement une dystrophie de type cônes-bâtonnets, ce qui ne correspond pas au phénotype de rétinite pigmentaire de la patiente. Là encore, le variant dans GUCA1A n'est probablement pas une mutation. Le dernier variant, la délétion de deux nucléotides est probablement la mutation causale de la rétinite pigmentaire dans cette famille, expliquant ainsi les variations de pénétrance.

Ce cas illustre qu'il faut rester prudent dans les cas simplex qui peuvent aussi être liés à une transmission dominante ou liée à l'X chez un garçon. Il apparaît que l'identification d'un variant génétique nécessite une analyse rigoureuse avant de conclure à son rôle certain dans la pathologie. Dans ce contexte, l'enquête génétique nécessite une coopération entre cliniciens et généticiens. Le retour vers le clinicien du résultat génétique permet des corrélations phénotypes/génotypes validées.

Le résultat génétique lié à la pathologie est expliqué au patient si et seulement si ce dernier l'a souhaité et l'a formulé par écrit (consentement pour l'examen stipulant « Je souhaite être informé du résultat oui/non »). L'information donnée doit être claire et appropriée. La consultation est accompagnée d'un compte rendu qui résume à nouveau les conséquences pour l'individu, le mode de transmission et les conséquences familiales, les modalités d'information de la parentèle (patient ou médecin prescripteur) et la copie du résultat du laboratoire de biologie médicale qui a réalisé l'étude génétique.

Le patient peut être orienté vers une consultation de conseil génétique complémentaire, vers un spécialiste de la maladie considérée en particulier dans les formes syndromiques, notamment dans le cas d'un projet parental ou d'une information sur des résultats génétiques sans lien direct avec la pathologie, mais pouvant avoir un impact sur sa santé ou celle d'apparentés; il faut savoir si ces résultats étaient souhaités par le patient (voir plus haut « Consentement »). Un accompagnement psychologique peut être également discuté avec le patient.

D'après la loi, dans le consentement pour l'examen génétique, le patient précise s'il souhaite assurer lui-même la diffusion de l'information génétique aux membres de sa famille ou s'il autorise le médecin prescripteur à cette diffusion.

Les apparentés à risque (en fonction du mode de transmission) symptomatiques majeurs ou mineurs peuvent être examinés et testés avec leur accord (consentement pour l'examen génétique à signer par les parents ou le tuteur pour un mineur). Là encore, l'apparenté précise s'il souhaite ou non être informé du résultat génétique.

Le texte de loi pour les pathologies sans traitement stipule que « la prescription d'un examen génétique susceptible d'annoncer la survenue d'une maladie grave chez un sujet asymptomatique, sans option de traitement ou de prévention ou avec des possibilités de traitement et de prévention limitées doit être effectuée dans le cadre d'une consultation individuelle par un médecin exerçant au sein d'une équipe pluridisciplinaire de prise en charge des patients asymptomatiques en raison des conséquences potentiellement délétères d'une information incomplète ou mal comprise. Cette équipe doit valider la bonne préparation de la personne à la réalisation du test ».

Le conseil génétique dans le cadre d'un projet parental incombe à des centres spécialisés en conseil génétique mais l'ophtalmologiste a un rôle clé initialement par le diagnostic précis de l'atteinte oculaire et les modes de transmission possibles. L'ophtalmologiste peut aussi être sollicité dans un deuxième temps pour préciser la sévérité de l'atteinte, les variations intrafamiliales de sévérité ou de pénétrance.

Le projet parental reste une démarche lourde et longue pour les parents avec de possibles refus de grossesse médicalement assistée pour des pathologies oculaires de gravité variable ne mettant pas en jeu le pronostic vital, exception faite des amauroses congénitales de Leber ou des rétinites pigmentaires syndromiques.

La place de l'ophtalmologiste est essentielle dans ces maladies oculaires génétiques, car le généticien n'en a pas la connaissance clinique. Mais de même, l'ophtalmologiste n'a pas à lui seul les connaissances génétiques. Le conseil génétique reste difficile car nous entrons dans une famille, son histoire, ses non-dits, ses ruptures, la culpabilité d'avoir transmis la pathologie. Il est également compliqué car le mode de transmission peut paraître évident sur l'arbre généalogique mais ce serait sans compter sur les variations de pénétrance (notamment dans les cas de mutations causales dans des gènes d'épissage), les variations de sévérité, les mutations de novo (où le patient atteint est le premier maillon d'une transmission dominante), une consanguinité méconnue par isolat géographique et des défauts de paternité.

La figure 28-23 résume les interactions entre ophtalmologistes et généticiens.

La notion d'emmétropisation a été abordée par G. Glergeau dans le Rapport de la Société Française d'Ophtalmologie de 2013 [3] et par le même auteur de façon encore plus détaillée dans la deuxième édition de son livre consacré à La réfraction de l'enfant ([5], p. 264-294).

Dans ce chapitre, nous ne parlerons pas ou peu de l'évolution de l'astigmatisme qui est considéré comme un élément relativement stable sur la longue durée (même s'il ne l'est pas sur la très longue durée et durant les premières années de vie). De même et sauf mention contraire, notre propos considérera que l'accommodation du sujet est nulle naturellement (âge) ou grâce à l'utilisation d'un cycloplégique fort.

L'emmétropisation serait un phénomène dynamique d'adaptation de la puissance optique de l'œil entraînant un pourcentage « élevé » (une sur-représentation) d'« emmétrope » (en fait de faible hypermétrope) dans la population.

Ce phénomène fait l'objet de nombreuses études puisque l'on dénombre plus de 340 références bibliographiques à la fin de l'année 2016.

Le phénomène dit d'emmétropisation recouvre deux phénomènes distincts :

• – une distribution non gaussienne des amétropies. Cette idée est fondée sur le constat d'une sur-représention des hypermétropies faibles à modérées dans la population générale des adultes par rapport à une courbe de distribution normale;
• – une moyenne des réfractions voisines de zéro. Cette idée est fondée sur le constat que les enfants naissent plutôt hypermétropes et que la réfraction moyenne de leur population évoluerait statistiquement vers une « emmétropie » à la fin de l'enfance ou de l'adolescence.

Le concept d'emmétropisation est né au début du xx siècle. Il est attribué par certains à : Straub (1909) [27] ou Steiger (1913) [26]. Pour ces auteurs, ce concept correspond plutôt à la deuxième définition, c'est-à-dire une moyenne des réfractions voisines de zéro.

Avec Brown, on peut être extrêmement critique : « En 1913, Steiger a étudié des centaines d'écoliers suisses âgés entre 6 et 11 ans. Il a développé à partir de là sa théorie biologique de l'hérédité des états de réfraction et des changements qui ont lieu dans les yeux des enfants en pleine croissance. La réfraction ayant été déterminée par la méthode “manifeste”, sans cycloplégie, ses conclusions sont susceptibles d'être critiquées » [2]. Malgré ce constat, ce concept a eu une postérité abondante.

Le système optique de l'œil est composé de trois éléments principaux (fig. 28-24 ) :

• – la cornée. Elle représente le principal facteur réfractif de l'œil, soit les deux tiers de la puissance optique de l'œil. Avec les outils actuels, sa puissance peut être calculée avec précision;
• – le cristallin. Celui-ci comprend deux éléments :

• – le cristallin. Celui-ci comprend deux éléments :
  • – un élément fixe. Il correspond à la puissance de base du cristallin. Nous ne savons pas pour l’instant la calculer de manière directe. Les calculs de puissance de l’implant sont des méthodes indirectes le plus souvent fondées sur des régressions linéaires ;
  • – un élément variable. Celui-ci correspond à l’accommodation. Malgré l’emploi de cycloplégiques forts, nous n’avons pas les moyens de contrôler avec précision l’état accommodatif. Plus le sujet est jeune, plus ce problème est important. Il faut attendre une presbytie bien avancée (≥ 50 ans) pour que l’élément accommodatif puisse être considéré comme négligeable. La cornée et le cristallin font un ensemble de deux lentilles épaisses (pour plus de précision voir [22]) et qui correspond à la puissance dioptrique de l’oeil ;
• – la longueur axiale. Elle détermine la position du capteur rétinien (fig. 28-25).

L'inadéquation entre la puissance optique de l'œil (celui-ci étant au repos, c'est-à-dire n'accommodant pas) et la longueur axiale est l'explication de toutes les amétropies sphériques. Il est important de distinguer l'origine de cette inadéquation. Elle peut être de trois types :

• – les amétropies axiales. La longueur de l'œil est trop courte (hypermétropie) ou trop longue (myopie) pour une puissance optique « normale »;
• – les amétropies de puissance. La puissance optique est trop forte (hypermétropie) ou trop faible (myopie) pour une longueur de l'œil « normale »;
• – les amétropies mixtes. Naturellement, chaque œil va avoir sa propre combinaison et le nombre des possibilités est infini.

La cornée est l'élément optique le plus puissant de l'œil. Mais, contrairement à ce que l'on pourrait penser, pour O. Touzeau, « la courbure de la cornée ne joue pas un rôle déterminant dans les amétropies sphériques… Les différences de courbure sont faibles selon le groupe réfractif et la courbure cornéenne moyenne n'est pas corrélée à l'équivalent sphérique. La toricité de la cornée explique l'essentiel de l'astigmatisme réfractif et la symétrie en miroir des axes (énantiomorphisme). L'astigmatisme réfractif est d'autant plus proche de l'astigmatisme cornéen que le cylindre est élevé. L'épaisseur de la cornée, son diamètre, son asphéricité n'ont pas d'influence sur la réfraction. Bien que la cornée soit responsable des deux tiers du pouvoir réfractif de l'œil, en dehors de la toricité, la géométrie de la cornée a finalement peu d'influence sur la réfraction » [29].

Les études recherchant une corrélation entre la puissance de la cornée et l'amétropie ont bien confirmé ces affirmations : il n'y a pas de corrélation ou elle est très faible (fig. 28-26 et 28-27 ).

La longueur axiale a un rôle majeur dans l'amétropie comme nous pouvons le voir (fig. 28-29 et 28-29). L'examen de ces deux figures montre :

• – une excellente corrélation entre longueur axiale et réfraction;
• – une certaine dispersion dans la relation amétropie-longueur axiale, en particulier dans les amétropies fortes (fig. 28-29 ).



Fig. 28-26 Corrélation entre l'équivalent sphérique cycloplégié et la puissance de la cornée (équivalent sphérique cycloplégié = –33,36 +4,31*Rayon de courbure moyen, OD, nb : 213, R : 0,067, t : 3,897, p : 0) [7].

C'est le rapport longueur axiale (AL pour axial length) par rayon de courbure (CR pour corneal radius). Il est utilisé depuis de nombreuses années [12, 20]. Un chiffre supérieur à 3 est souvent avancé pour indiquer l'existence d'une myopie. Les coefficients de détermination entre ce paramètre et l'équivalent sphérique sont très souvent supérieurs à ceux entre l'équivalent sphérique et la longueur axiale.

Dans les amétropies et bien qu'étant l'élément le plus puissant, la variation du rayon de courbure de la cornée n'explique que 7 % de la variation des amétropies.

En revanche, la variation de la longueur axiale explique à elle seule 80 % de la variation de l'amétropie, ce qui est considérable. C'est pourquoi le problème de la définition des amétropies sphériques se pose.

Les amétropies sont une inadéquation entre la puissance optique (l'œil étant au repos, c'est-à-dire n'accommodant pas) et la longueur axiale. Cette inadéquation peut provenir de la cornée, du cristallin (mais les moyens objectifs de calculer la puissance du cristallin n'existant pas, nous l'éliminerons comme cause, bien qu'elle explique sÛrement certaines amétropies) et de la longueur axiale. De ce fait deux types de définitions peuvent être proposés.

On distingue deux types d'amétropies sphériques en fonction du type de puissance du verre correcteur.

L'œil n'accommodant pas et fixant un objet à l'infini, l'image se forme en arrière de la rétine. La correction se fait par un verre positif. C'est ce qui est appelé l'hypermétropie.

L'œil n'accommodant pas et fixant un objet à l'infini, l'image se forme en avant de la rétine. La correction se fait par un verre négatif. C'est ce qui est appelé la myopie.

Considérant qu'un œil normal a une longueur comprise entre 21,54 mm et 24,3 mm [21, 28], on peut également définir les yeux par la biométrie.

Ce sont les yeux dont la longueur axiale est inférieure à 21,54 mm.

Ce sont les yeux dont la longueur axiale est supérieure à 24,3 mm, une longueur axiale supérieure à 26 mm définissant la myopie maladie.

L'étude fine des biométries montre que, pour une emmétropie définie comme allant de –0,5 D à +0,5 D, la longueur axiale peut aller de 22,25 mm à 26,20 mm [7]. Dans ce dernier cas (avec longueur axiale de 26,20 mm pour un équivalent sphérique cycloplégié de –0,25 D), le sujet se présente comme un emmétrope alors qu'il a une longueur axiale de myopie maladie. Ces observations nous renvoient à la notion de normalité [11] que nous avons déjà abordée au chapitre 2.1.

La réponse est clairement non. Le lecteur pourra trouver à la référence [21] quelques exemples cliniques illustrant ce propos.

Il existe des myopes ayant des yeux courts du fait d'un très petit rayon de courbure cornéenne (forte puissance) et des hypermétropes ayant des yeux longs du fait d'un très grand rayon de courbure cornéenne (faible puissance). C'est ce qui explique l'absence de corrélation entre l'équivalent sphérique et le rayon de courbure moyen.

Ces deux groupes n'étant pas superposables, il est indispensable d'aborder ces deux notions de front et de les étudier simultanément.

• – L'amétropie optique. Elle est une conséquence. Elle est difficile à retenir de façon isolée car elle correspond, pour chaque sujet étudié, à une alchimie particulière de trois paramètres ayant des possibilités évolutives très différentes : la puissance de la cornée, la puissance du cristallin et la longueur axiale.
• – La puissance de la cornée. Elle peut être calculée de façon objective. Nous pourrions retenir ce critère mais nous avons vu qu'il n'est que peu corrélé avec l'amétropie.
• – La puissance du cristallin. Nous n'avons pas de moyen objectif de calculer sa puissance. Les méthodes utilisées pour calculer les implants sont des méthodes indicatives et/ou indirectes fondées pour la plupart sur des outils de régression statistique. De plus, chez le sujet jeune, nous ne contrôlons pas ou mal l'accommodation.
• – La longueur axiale. C'est le paramètre de la réfraction qui explique la majeure partie du phénomène amétropique et de son évolution.

• – L'amétropie optique. Elle est une conséquence. Elle est difficile à retenir de façon isolée car elle correspond, pour chaque sujet étudié, à une alchimie particulière de trois paramètres ayant des possibilités évolutives très différentes : la puissance de la cornée, la puissance du cristallin et la longueur axiale.
• – La puissance de la cornée. Elle peut être calculée de façon objective. Nous pourrions retenir ce critère mais nous avons vu qu'il n'est que peu corrélé avec l'amétropie.
• – La puissance du cristallin. Nous n'avons pas de moyen objectif de calculer sa puissance. Les méthodes utilisées pour calculer les implants sont des méthodes indicatives et/ou indirectes fondées pour la plupart sur des outils de régression statistique. De plus, chez le sujet jeune, nous ne contrôlons pas ou mal l'accommodation.
• – La longueur axiale. C'est le paramètre de la réfraction qui explique la majeure partie du phénomène amétropique et de son évolution.

L'amétropie optique seule n'est pas un paramètre pertinent pour étudier la variation évolutive de l'adéquation ou de l'inadéquation de la puissance de l'œil à sa longueur axiale. C'est un paramètre intéressant mais il s'agit plus de la conséquence que de la cause.

Le paramètre clé en fonction des données actuelles est la longueur axiale; les études à venir devraient être organisées en fonction de ce paramètre.

Toute étude portant sur l'évolution des amétropies (phénomène d'emmétropisation ou autre) devra étudier de façon conjointe la réfraction cycloplégiée et la longueur axiale. Le hasard statistique peut faire que deux populations étudiées ne sont pas comparables sur ces points.

De plus, les biométries systématiques chez les enfants de même âge et présentant une amétropie évolutive montrent que plus un œil est court, moins il s'allonge, et que plus il est long, plus il s'allonge [16].

Tout cela confirme combien la longueur axiale est un facteur essentiel dans l'étude de l'évolution des amétropies.

Naturellement, ce serait faire preuve d'anachronisme que de retenir ces critères pour les publications les plus anciennes, mais cela reste un argument critique puissant dans leur évaluation.

Avant de poursuivre, il est nécessaire de revenir sur les études classiques portant sur l'emmétropisation. Trois sont particulièrement remarquables : l'étude de Brown (1938) [2]; l'étude de Slataper (1950) [24]; l'étude de Sorsby (1960) [25].

Ces trois études ont donné leurs lettres de noblesse à ce concept. Les deux premières peuvent être regroupées car elles étudient le même paramètre : l'évolution de la réfraction au cours du temps chez une population d'enfants. Elles comprennent un nombre impressionnant de patients. La troisième aborde le problème de la « leptokurticité⁴ » de la réfraction (sur-représentation d'hypermétropies faibles ou moyennes) dans une population normale d'adultes jeunes.

4. La leptokurticité « désigne une analyse technique mathématique utilisant une loi de distribution probabiliste particulière c’est-à-dire non normale. La grande majorité des événements sont concentrés autour de la moyenne mais certains événements se produisent jusqu’à trois écarts-type de part et d’autre de la moyenne. C’est la différence avec la distribution normale, où l’on n’observe plus d’événements dès que l’on s'éloigne de la moyenne » (https://fr.wikipedia.org/wiki/Leptokurticit%C3%A9).

Présenté en 1938, ce travail [2] comprend 8820 mesures chez 1203 patients strabiques et non strabiques de la naissance à 35 ans au moment de l'inclusion. L'atropine a été utilisée comme cycloplégique. La réfraction a été déterminée par la skiascopie.

« Mes conclusions (fig. 28-30 ) sont les suivantes :

• – l'hypermétropie augmente jusqu'à la fin de la septième année;
• – de 8 à 13 ans, la myopie augmente et l'hypermétropie diminue rapidement;
• – de 14 à 20 ans, cette évolution continue chaque année, mais à une vitesse plus lente (la moitié de la période précédente). La puberté tend éventuellement à provoquer une “emmétropisation”;
• – l'augmentation de la myopie après l'âge de 20 ans est pratiquement négligeable. »

Ce travail était tout à fait remarquable, d'autant plus que la composante longitudinale est forte avec une moyenne de 8 skiascopies par patient, ce qui est à souligner. Cependant, il amène à un certain nombre de critiques :

• – le nombre de cas inclus par année est faible : 35;
• – l'inhomogénéité des inclusions n'est pas précisée;
• – l'analyse a porté sur l'amétropie moyenne, ne permettant pas de mettre en évidence des phénomènes particuliers;
• – il s'agit d'une population sélectionnée et non d'une population générale, puisqu'il s'agit de la clientèle d'un ophtalmologiste.

Présenté en 1950, ce travail [24] comprend 35 570 mesures; 14 868 patients ont eu une seule mesure et 20 702 mesures ont été faites plusieurs fois chez un même patient. Le nombre de patients ayant eu plusieurs mesures n'est pas précisé. L'homatropine a été utilisée comme cycloplégique. La réfraction a été déterminée par la skiascopie.

Synthétisées sur la figure 28-31, les conclusions ont été exprimées de cette façon :

• – « la réfraction statique moyenne à la naissance est +2,32 D;
• – l'hypermétropie augmente de la petite enfance à l'âge de 7 ans de +1,617 D;
• – la myopie axiale des jeunes (de 8 à 30 ans) augmente de –3,327 D;
• – le changement hypermétrope pour l'âge moyen (31 ans à 64 ans) est de + 1,362 D;
• – le changement myopique sénile (de 65 à 87 ans) est de –2,367 D. »

Bien que le nombre d'examens soit considérable, ce travail souffre de beaucoup de biais méthodologiques :

• – le cycloplégique utilisé a été l'homatropine qui est un cycloplégique médiocre;
• – la population recrutée est celle d'un ophtalmologiste et non représentative de la population générale;
• – les myopies ont été incluses dans des proportions indéterminées;
• – bien que les résultats soient présentés de façon longitudinale, il s'agit d'études transversales juxtaposées sans contrôle du caractère comparable des populations. Le caractère évolutif de la courbe est-il le reflet d'une véritable évolution ou d'un hasard statistique dÛ aux caractéristiques particulières des diverses populations étudiées? Ce point ne peut pas être tranché.

Ces deux travaux ont été un élément essentiel dans l'acceptation par la communauté ophtalmologique d'une des deux facettes du concept d'emmétropisation. Nous venons de voir que le problème reste entier.

La sur-représentation des hypermétropies faible ou moyenne dans une population normale d'adultes jeunes fait suite à la publication de Sorsby [25].

Cette étude a suivi le protocole suivant :

• – cycloplégique : cyclopentolate;
• – méthode : skiascopie;
• – réfraction étudiée : l'équivalent sphérique;
• – population : militaires;
• – nombre de patients : 1033 patients; sur une base de 1058 sujets (de 17 à 27 ans), 39 ont été éliminés pour diverses raisons (sujets éliminés du service national parce qu'ils avaient une erreur réfractive) et 16 ont été rajouté (13 myopes et 3 hypermétropes).

Les résultats sont synthétisés sur cette célèbre courbe (fig. 28-32 ) représentée de nombreuses fois dans la littérature. Le phénomène de sur-représentation des hypermétropies faible ou moyenne semble évident.

Sur le plan de la conduite des examens, l'approche est rigoureuse et n'est pas soumise à discussion.

En revanche, la population étudiée pose un problème : « comme elle se compose d'hommes reconnus aptes pour le service national, cet échantillon doit être considéré comme pondéré dans le sens des membres les plus en forme de la population masculine. Il existe certaines preuves [23] que les recrues rejetées pour des raisons autres que la vision peuvent aussi avoir une vision généralement plus pauvre que ceux qui n'ont été pas rejetés. L'ampleur de cette corrélation n'est pas connue avec précision, et il n'y a pas de base statistique pour ajuster notre matériel. Tout échantillon sur la base de l'Armée est donc probablement sélectionné dans le sens d'une meilleure vision [25] ».

En d'autres termes, cette étude n'a pas étudié la totalité des conscrits mais les sujets retenus pour leur service militaire. Si le biais de recrutement ne peut pas être affirmé sur les seules données à notre disposition, il peut être fortement suspecté (d'ailleurs, Sorsby lui-même en convient).

Comme nous venons de le voir, la notion d'emmétropisation est un concept ancien. Chez l'homme, des travaux entre 1938 et I960 ont semblé lui donner ses lettres de noblesse. Nous avons vu que les trois publications princeps comportaient des biais méthodologiques importants.

Depuis, ce concept d'emmétropisation a donné une avalanche de publications tant sur le plan de la recherche fondamentale que sur le plan des données épidémiologiques.

Cependant, la lecture de cette littérature, sans remettre en question le concept, amène à poser toujours les mêmes questions et se heurte toujours au même problème : la représentativité des populations étudiées (le nombre de sujets étudiés ne résout pas la question). On souhaiterait des enquêtes épidémiologiques sur des populations globales (la totalité d'une classe d'âge d'une grande ville, la totalité des enfants d'une ville moyenne suivie pendant 20 ans, etc.) qui utiliseraient systématiquement un cycloplégique fort et les paramètres biométriques de la réfraction. Énoncer ces conditions suffit à comprendre qu'il est très difficile voire impossible de les remplir aujourd'hui.

Pour l'étude du phénomène d'emmétropisation, le phénomène myopique pose un problème difficile. En effet, d'un point de vue mathématique, la myopisation et son évolution entraînent automatiquement une emmétropisation d'une population infantile que l'on suit. Ce problème est un vrai casse-tête qui n'a pas trouvé de solutions satisfaisantes.

Pour certains auteurs [10, 19], la myopie pourrait être la conséquence d'un dérèglement du processus d'emmétropisation.

Nous n’avons pas la place pour faire une analyse complète de la littérature actuelle et, bien que nombre de ces études présentent des limites méthodologiques, cette citation d’Ojaimi [20] nous semble le mieux refléter la situation des connaissances actuelles : « Malgré les limites liées aux méthodes et aux échantillons, le travail de Larsen [18] chez les enfants danois, de Fledelius [8, 9], l’Orinda Longitudinal Study on Myopia [32] avec son extension dans l’étude CLEERE [31], et le COMET [13] ont fourni des données utiles à des fins de comparaison.

Il existe de grands ensembles de données provenant de populations plus âgées d'origine européenne [1] et d'Asie orientale [30] qui fournissent des données significatives sur la réfraction et sur d'autres affections oculaires, bien que la collecte de la biométrie oculaire soit moins complète. Une méta-analyse des données sur celles d'origine européenne a récemment été publiée et montre, entre autres, des différences régionales significatives entre les erreurs de réfraction en Europe et en Amérique du Nord d'une part et en Australie d'autre part [17]. En particulier, l'Australie présente des taux de prévalence spécifiques plus faibles pour les erreurs réfractives que l'Europe occidentale et les États-Unis.

Malgré les limites des données existantes, en grande partie sur la base des données sur les populations adultes et sur les premiers travaux sur les enfants [6] une relation entre l'erreur de réfraction et la biométrie oculaire est apparue. La plupart des paramètres biométriques oculaires sont normalement distribués, en cohérence avec le fait que leur développement est contrôlé par un grand nombre de facteurs indépendants, à la fois génétiques et environnementaux. Cependant, l'équivalent sphérique montre une distribution maximale et indique qu'elle est sous une certaine forme de régulation active. »

En d’autres termes, on peut résumer la situation actuelle : il existe bien une modification statistique de type « leptokurtique » (surréprésentation d’hypermétropies faibles ou moyennes ; en mathématique leptokurtique = « se dit d’une distribution de probabilités dont la cloche est plus pointue que celle de la loi gaussienne, avec des queues plus importantes⁵ »), mais cette sur-représentation est beaucoup plus discrète que celle notée dans l’étude de Sorsby.

5. Source : https://fr.wiktionary.org/wiki/leptokurtique.

Les données expérimentales sont nombreuses, variées et parfois contradictoires. De très nombreuses hypothèses ont été avancées et de nombreux mécanismes physiopathologiques ont été proposés. Faire une revue complète de la littérature occuperait la totalité de ce rapport et, aujourd'hui, n'aboutirait pas à des conséquences pratiques.

Ce sont les raisons qui nous ont amené à ne pas aborder cette partie du problème dans ce texte. Nous laissons au lecteur passionné par ce sujet le plaisir de la lecture d'une littérature fort abondante.

Nous terminerons cette revue par le travail de Clergeau [4, 5].

Cette étude porte sur le suivi de la population pédiatrique d'un seul ophtalmologiste dans un territoire de santé limité, avec une quasi-exclusivité. En d'autres termes, pratiquement tous les enfants de ce territoire de santé ont été vus par cet ophtalmologiste.

• – Le cycloplégique utilisé est le cyclopentolate, sauf pour les très jeunes enfants.
• – La méthode de réfraction utilisée est la skiascopie.
• – La population comprend des sujets normaux et des sujets strabiques qui ont été étudiés ensemble ou séparément.
• – La durée de l'étude a été la totalité d'un exercice professionnel, c'est-à-dire pendant plus de 30 ans.

Les études statistiques sont des études à la fois longitudinales et transversales, la composante longitudinale étant beaucoup plus forte que la composante transversale. Si tous les sujets étudiés ont bien été inclus dans l'étude dès les premières mesures, le hasard des contrôles et les événements de vie ont fait que chaque groupe étudié ultérieurement est un prélèvement aléatoire dans la population initiale.

Les résultats statistiques sont nombreux et fort riches [5].

Celle-ci va de la naissance à un an [3].

Comme le montre la figure 28-33, il existe une emmétropisation rapide de la sphère méridienne (sphère la plus hypermétrope. Elle correspond à la sphère de base additionnée du cylindre exprimé de manière positive).

« Ce travail a donc permis de confirmer l'existence d'une emmétropisation nette et rapide portant essentiellement sur la régression de l'hypermétropie, le cylindre ayant globalement assez peu d'évolution. Il apparaît tout aussi nettement que cette emmétropisation n'est que partielle laissant pour compte un nombre relativement élevé de fortes amétropies mais aussi de cylindres. Le second point important est que contrairement à certaines affirmations l'écart-type diminue faiblement pendant cette période.

L’essentiel de l’emmétropisation clinique survient entre 3 et 9 mois » [5].

Celle-ci couvre deux phases [3, 5] :

• – l'emmétropisation « secondaire ». Elle correspond à l'évolution entre 1 à 7 ans;
• – l'emmétropisation « tardive ». Elle correspond à l'évolution entre 7 et 20 ans.

« L'ajustement fonctionnel se poursuit lentement jusqu'entre 6 à 7 ans et encore plus discrètement jusqu'entre 15 à 20 ans. La survenue des myopies précoces perturbe de façon notable l'interprétation de cette évolution et conduit nécessairement à plusieurs types de description selon que l'on veut ou non prendre en compte cette dérive myopique. Cette constatation est apparemment partagée par plusieurs auteurs qui, au cours de ces dernières années, ont réalisé des analyses différentielles en fonction des réfractions initiales et des modalités évolutives qui leur sont propres » [16, 33].

« La preuve statistique de l'emmétropisation repose avant tout sur des données partiellement erronées. Le premier obstacle est certainement celui de recrutement biaisé comme le montrent des valeurs très différentes d'une étude à l'autre. L'introduction de populations myopes ou à tendance génétique myopique accentue probablement ces dérives. Mais on constate également que sur des populations homogènes et a priori représentatives comme celle qui a fait l'objet de nos études, il existe des biais de sélection favorisant les réfractions non physiologiques, tant en étude transversale que longitudinale. Il est finalement apparu qu'à partir de l'âge de 3 ans le risque d'erreur lié à ces biais était au minimum du même ordre que la variation que l'on cherche à mesurer. L'élévation sensible de l'écart-type constatée à partir de 6 ans est typiquement liée à la sélection des myopies débutantes » [5].

Le phénomène d'emmétropisation est un phénomène ayant de multiples facettes. Volontairement et pour des raisons de simplicité, nous nous sommes limité aux données consacrées à l'emmétropisation chez l'homme. Malgré ces limitations, nous nous sommes rapidement heurté à la fois à un trop-plein et à un manque de données.

Par ailleurs, ce concept présente deux facettes bien différentes : la tendance vers zéro de la moyenne des amétropies et une éventuelle distribution leptokurtique des réfractions centrée sur une hypermétropie faible. Si une certaine tendance à la leptokurticité semble exister, la tendance vers une moyenne égale à zéro de l’ensemble des réfractions est un phénomène difficile à évaluer du fait de l’irruption du phénomène myopique. Pour les uns, c’est un dérèglement du phénomène d’emmétropisation ; pour d’autres, il fait partie du phénomène d’emmétropisation.

Cependant, un point se dégage avec certitude. À partir d'aujourd'hui, l'anomalie réfractive ne peut plus être étudiée que sur les paramètres optiques; elle doit être étudiée également et surtout sur les paramètres biométriques. Par ailleurs, l'étude du rapport longueur axiale/rayon de courbure (AL/CR) semble une voie intéressante pour dépister les enfants amétropes [15]. C'est sans aucun doute une voie à évaluer.