Pour plus détails sur le film lacrymal, il convient de se référer au chapitre 1. Nous rappelons ici les éléments importants à la formulation des PA. La couche lipidique, la plus externe, stabilise la couche aqueuse sous-jacente et retarde son évaporation. Cette couche lipidique disparaît rapidement si l’œil est irrigué avec une solution saline ou avec un médicament, résultant en une évaporation 10 fois plus rapide du film lacrymal. La phase aqueuse des larmes est la plus importante avec une épaisseur moyenne de 7 µm. Cette couche est en soi instable et commence à disparaître depuis le centre entre deux clignements des yeux. Le film lacrymal normal a un temps de rupture qui varie entre 25 et 30 secondes. Le pH des larmes est approximativement de 7,4. Le film lacrymal contient certaines protéines, y compris des lysozymes, des lactoferrines, des gammaglobulines mais aussi des enzymes capables de métaboliser des médicaments (prodrogues) et/ou de les inactiver. Le volume normal du film lacrymal est de 8 à 10 µl, y compris le volume contenu dans les culs-de-sac conjonctivaux.

Quand une goutte de 50 µl est instillée, 80 % sont éliminés par le conduit nasolacrymal et 10 % sont rejetés sur la peau par le clignement de l’œil. Ainsi, seuls 10 % du volume instillé restent à la surface pendant un temps variant de 2 à 6 minutes. C’est pendant cette durée qu’une fraction faible (entre 2 et 10 %) de la concentration en PA est finalement absorbée (fig. 13-1). L’augmentation du volume de la goutte, contrairement à l’intuition première, n’améliore pas la pénétration du PA dans les tissus oculaires, mais augmente son absorption systémique. Une fois drainée par le conduit nasolacrymal, la goutte sera en effet généralement absorbée par la muqueuse nasale ou avalée (voir fig. 13-1). Pour les médicaments ayant des effets secondaires systémiques, tels que les bêtabloquants, on tente de réduire l’absorption systémique mais il est impossible de diminuer le volume d’une goutte administrée par effet de gravité à partir d’un flacon en dessous de 25 µl (qui est 3 fois le volume du film lacrymal). Le volume optimal théoriquement proposé pour une goutte médicamenteuse permettant de diminuer la perte en volume et en substance médicamenteuse serait très proche du zéro. Mais des dispositifs adaptés peuvent permettre d’instiller des gouttes de 2 à 5 µl.

Le flux lacrymal de base chez l’homme est de 1 à 2,2 µl/min. Il décroît avec l’âge et est augmenté en particulier par des formulations irritantes (pH par exemple). La concentration de médicaments disponible dans les larmes pour une absorption transcornéenne est inversement proportionnelle au flux lacrymal, à cause de la dilution du médicament d’une part et de l’évacuation du médicament par le conduit lacrymonasal d’autre part. Ainsi, le flux et le volume des larmes influencent l’absorption du médicament par le segment antérieur de l’œil.

Pour augmenter l’absorption du médicament par la cornée, la concentration du médicament dans le film lacrymal peut être augmentée en bloquant manuellement les conduits lacrymonasaux ou en penchant la tête en arrière pour réduire le drainage. Une autre technique efficace pour augmenter la pénétration consiste à administrer une série de solutions ophtalmiques à des intervalles réguliers de 10 minutes. Il a été cependant constaté que quand différentes formulations de médicaments sont administrées sous forme de gouttes en succession rapide, les médicaments appliqués en premier lieu sont dilués et ne parviennent plus au seuil thérapeutique désirable.

Chez les patients dont le flux est réduit (< 0,5 µl/min), l’absorption est augmentée par la faible dilution de la formulation instillée et par l’existence fréquente de micro-érosions cornéennes superficielles qui facilitent la pénétration des molécules médicamenteuses. Les médicaments qui stimulent la sécrétion des larmes par irritation directe des yeux ou par stimulation des glandes lacrymales (ex. pilocarpine) doivent être formulés avec une plus forte concentration pour compenser la dilution.

La cornée est une barrière majeure à la pénétration oculaire des PA instillés mais est aussi le site principal de l’absorption des médicaments administrés par voie topique. La cornée forme une structure « sandwich » lipide (épithélium)/eau (stroma)/lipide (endothélium), constituant un obstacle à la pénétration de molécules hydrophiles (épithélium) ou hydrophobes (stroma). La barrière épithéliale constitue 90 % de la résistance à la pénétration des molécules de poids moléculaire supérieur à 500 D (fig. 13-2). C’est l’une des résistances les plus élevées de l’organisme, environ 7 500 Ohm/cm². En effet, les jonctions serrées des cellules épithéliales de la cornée ont une résistance comparable à celle de l’intestin. Par ailleurs, la surface épithéliale présente des charges négatives favorisant l’interaction avec des molécules cationiques. Ainsi, l’épithélium sain présente une barrière à la pénétration des molécules hydrophiles. L’exemple type est la fluorescéine qui est une molécule anionique. Sa pénétration est très limitée dans le cas d’un épithélium sain ; mais en présence d’une érosion cornéenne, la fluorescéine pénètre plus facilement et permet la coloration de la lésion. Les médicaments lipophiles par contre peuvent facilement pénétrer l’épithélium, car sa barrière est composée de membranes phospholipidiques. La membrane plasmique de l’épithélium constitue plus des deux tiers de la masse totale de membrane plasmique cornéenne et par conséquent, l’épithélium est le lieu de stockage le plus important pour les molécules lipophiles. L’exemple type est celui de la ciclosporine formulée en milieu huileux du fait de son extrême hydrophobicité.

Pour pouvoir pénétrer dans la cornée de manière efficace, un médicament doit posséder des propriétés à la fois hydrophiles et lipophiles. La représentation du coefficient de partition en fonction de la perméabilité cornéenne a l’aspect d’une parabole. Les molécules dont le coefficient de partition tombe près de l’apex, c’est-à-dire la parabole, sont facilement transférées à travers la cornée ; celles qui ont un coefficient de partition trop faible ne pénètrent pas bien à travers la barrière épithéliale externe. Celles qui ont un coefficient de partition trop grand ont tendance à rester dans l’épithélium et puis sont réparties dans la chambre antérieure lentement, ce qui entraîne un niveau dans l’humeur aqueuse faible mais prolongé.

Ainsi, les molécules qui, en solution à un pH physiologique, se présentent sous forme de bases ou d’acides faibles peuvent pénétrer à travers les couches de la cornée (fig. 13-3).

Les autres molécules capables de pénétrer les couches cornéennes sont les molécules amphiphiles. En dehors de ces deux catégories de PA qu’il est possible de formuler en solution sans conservateurs, la formulation des PA absorbés par voie transcornéenne requiert l’addition d’excipients qui déstabilisent la barrière cornéenne.

La résistance de l’épithélium conjonctival est beaucoup plus faible d’environ 1 500 Ohm/cm². La pénétration transsclérale des PA a été sous-estimée et on sait aujourd’hui qu’il est possible d’administrer des médicaments dans l’œil par cette voie. Cependant, la vascularisation de la conjonctive et des tissus épiscléraux est responsable d’un passage systémique important. Le limbe et la sclère antérieure restent des zones particulièrement intéressantes pour la pénétration de molécules hydrophiles de haut poids moléculaire, telles que des peptides ou des protéines [1]. La figure 13-3 donne les poids moléculaires limites pour la pénétration de molécules à travers les barrières et tissus de la surface oculaire (voir fig. 13-2).

Par le limbe, des molécules de haut poids moléculaire peuvent être délivrées vers la cornée mais cela requiert de franchir la barrière épithéliale conjonctivale, possiblement par une injection sous-conjonctivale. En cas de néovascularisation cornéenne profonde, l’injection sous-conjonctivale de bévacizumab peut être efficace [2]. Dans un modèle de rejet de greffe, les anti-VEGF (anti-vascular endothelial cell growth factor) étaient plus efficaces par voie sous-conjonctivale que par voie topique, même en cas d’altération de la surface oculaire [3]. En effet, les molécules hydrophiles de haut poids moléculaire ne pénètrent ni dans la chambre antérieure, ni dans les couches profondes de la cornée par voie transcornéenne, mais par voie transsclérale expliquant que même la désépithélialisation a peu d’influence sur leur pénétration [4].

Les injections sous-conjonctivales de systèmes particulaires ont permis une libération prolongée de PA dans les segments antérieur et postérieur de l’œil. En particulier, des particules de taille supérieure à 200 nm permettraient une rétention prolongée dans les espaces péri-oculaires [5]

La voie transsclérale est également la voie préférentielle pour la pénétration oculaire des prostaglandines [6, 7].

La surface conjonctivale agit comme un réservoir pour certains médicaments qui sont stockés superficiellement, puis libérés dans le film lacrymal. Ainsi les particules d’une suspension ophtalmique appliquée dans le cul-de-sac conjonctival permettent une dissolution lente du médicament dans le film lacrymal et le seuil thérapeutique est longtemps maintenu. Le même mécanisme se produit après une injection sous-conjonctivale.

L’endothélium cornéen est formé d’une monocouche de cellules polygonales de 3 µm d’épaisseur. Les cellules de l’endothélium cornéen n’ont pas de propriétés régénératives. Elles ont pour fonction de pomper le liquide à partir du stroma vers la chambre antérieure. Les jonctions intercellulaires permettent la diffusion du liquide et des solutés dans le sens inverse du liquide pompé.

La pompe endothéliale est probablement une pompe à base d’ion bicarbonate couplée à la pompe Na⁺-K⁺-ATPase. Le canal de transport passif est composé d’une protéine de 12 µm de longueur et de largeur de 20 nm, se rétrécissant à 5 nm en face de la chambre antérieure. Ce diamètre a une taille suffisante pour permettre le transport de molécules, telles que des particules. Ainsi, l’endothélium n’agit pas comme une barrière mais il est perméable pour de nombreuses molécules. Il peut aussi permettre le transport de protéines de haut poids moléculaire par pinocytose. À cause de son petit volume, l’endothélium n’agit cependant pas comme un réservoir de médicaments.

La cornée peut concentrer certaines substances à partir de l’humeur aqueuse, ce qui permet de potentialiser la fonction de réservoir du stroma cornéen. En effet, il y a constamment une diffusion passive de fluide et de substances de l’humeur aqueuse vers le stroma, et la pompe endothéliale active compense pour la phase aqueuse en favorisant le retour du fluide dans la chambre antérieure. La liaison des molécules aux charges anioniques du stroma permet aussi de favoriser la fonction de réservoir du stroma cornéen.

L’œil est un organe unique car une grande partie de ses tissus et de ses fluides (film lacrymal, cornée, humeur aqueuse, cristallin et vitré) est presque totalement transparente. Chacun d’entre eux peut être considéré comme un compartiment séparé. Un compartiment est défini comme un espace de tissu ou de fluide à travers lequel peut diffuser un médicament pour atteindre un équilibre. Chaque compartiment est généralement séparé des autres compartiments par une barrière si bien que le flux entre les compartiments adjacents demande plus de temps que la diffusion à l’intérieur de chaque compartiment.

Les larmes sont un exemple de compartiment qui est constamment en renouvellement ; le volume de larmes sécrétées est égal au volume évacué. Une barrière est définie comme une région qui limite deux compartiments et qui a une perméabilité moindre et une diffusion restreinte. Si l’épithélium est considéré comme une barrière pour les médicaments et que la cornée forme un compartiment, on peut parler d’un modèle à deux compartiments. En l’absence d’un mécanisme actif de transport, les médicaments diffusent à travers les barrières selon les lois de la thermodynamique, c’est-à-dire d’une région à haute concentration vers une région à basse concentration. La première loi de diffusion de Fick énonce que le taux de diffusion d’une molécule à travers une barrière est proportionnel au gradient de concentration entre les deux compartiments de part et d’autre de la barrière. D’après la loi de Fick, le taux de diffusion d’un médicament à travers une barrière est une fonction linéaire de la différence de concentration entre les deux compartiments de part et d’autre de la barrière. L’absorption d’un médicament amphiphile par la cornée dépend de la concentration du médicament dans le film lacrymal et de son temps de résidence. La majeure partie du médicament en dépôt dans la cornée pénètre l’humeur aqueuse et la concentration dans l’humeur aqueuse atteint son maximum après 3 heures environ. Après ce délai, la concentration du médicament dans la cornée et dans l’humeur aqueuse diminue parallèlement de façon logarithmique. Les propriétés moléculaires des PA déterminent quel tissu va assurer le rôle de réservoir et quel tissu va assurer le rôle de barrière. Un médicament lipophile et également soluble dans l’eau pénétrera l’épithélium cornéen plus aisément que ne le fait la fluorescéine qui est plus hydrophile.

La répartition d’un médicament dépend généralement du taux de diffusion passive du médicament à l’intérieur et entre les compartiments. C’est lié à la résistance de la barrière qui sépare les deux compartiments. Dans certains cas, les molécules s’accumulent contre un gradient de concentration d’un côté de la barrière. C’est expliqué par la présence d’un transport actif couplé à des pompes ou à la présence des forces ioniques qui peuvent contrecarrer l’effet du gradient de concentration. Les propriétés de libération passive d’un médicament à partir d’un tissu ou d’un dispositif artificiel peuvent varier selon les circonstances. Par exemple, dans une cinétique d’« ordre zéro », la libération du médicament est constante au fil du temps. Les conditions d’une cinétique d’« ordre zéro » sont remplies lorsque la quantité du médicament libéré est indépendante de sa concentration. Une substance obéit généralement à une loi d’« ordre zéro » lorsqu’il existe une barrière qui limite le taux de libération, comme lorsqu’un système de transport est saturé par un excès de médicament.

Le transport oculaire d’une substance est un exemple de cinétique de « premier ordre ». Dans ce cas, la vitesse de mouvement des molécules est directement proportionnelle à la différence de concentration à travers la barrière et change avec le temps parallèlement à la différence des concentrations à travers la barrière. La diffusion passive de molécules à travers une barrière non saturée suit généralement une cinétique de premier ordre.

Aucune molécule n’est indéfiniment stable en solution et les formulations peuvent améliorer la stabilité, critère requis pour autoriser la commercialisation du médicament. Une durée de conservation de moins de 18 mois rend la mise sur le marché et la distribution d’un médicament économiquement irréalisable. Les médicaments formulés dans une solution acide sont parfois plus stables que ceux dans une solution à pH neutre ou alcalin, en particulier lorsque le médicament est une base faible. Souvent, un médicament doit être stocké à un pH acide pour augmenter la protonation et pour éviter une dégradation rapide. Des polypeptides, tels que les facteurs de croissance, peuvent nécessiter le stockage en solution alcaline. Dans l’œil, le pH normal est d’environ 7,4. Le pH des larmes peut être modifié pendant plus de 30 minutes après l’addition d’une solution fortement tamponnée. Ce changement de pH peut causer une irritation et un larmoiement réactionnel, ce qui diminue l’absorption de la molécule.

Certaines formulations de médicaments ne sont pas stables en solution. Le mélange de la molécule avec la solution aqueuse se fait juste avant l’emploi. Ce problème de stabilité est aussi un obstacle au développement de nombreux médicaments et en particulier des prodrogues.

La combinaison du PA et du véhicule forme généralement une formulation hypotonique (< 290 mOsm). Des sels simples ou complexes, des agents tampons ou certains sucres sont alors ajoutés pour ajuster l’osmolarité de la solution. Le film lacrymal tolère une certaine variation de la pression osmotique.

La formulation des médicaments oculaires inclut des agents conservateurs antimicrobiens depuis la survenue d’infections sévères historiques induites par des solutions de fluorescéine non conservées.

Divers types d’agents de conservation sont utilisés. Les surfactants sont des molécules ioniquement chargées à activité bactéricide par disruption des membranes plasmiques. Le chlorure de benzalkonium (BAC) et le chlorure de benzéthonium sont des surfactants quaternaires, utilisés par de nombreux fabricants en raison de leur stabilité, leur activité antimicrobienne en formulation acide et leur longue durée de vie. Ils possèdent des effets toxiques sur l’épithélium cornéen et augmentent ainsi la pénétration des PA. La toxicité de ces composés augmente avec le degré d’acidité de la formulation. Une seule goutte de 0,01 % de BAC peut interrompre la continuité de la couche lipidique superficielle du film lacrymal et favoriser la création de nombreuses gouttelettes d’huile (action détergente). Le BAC réduit ainsi le temps de rupture du film lacrymal à la moitié [8-10].

La chlorhexidine est un diguanide qui possède une activité antimicrobienne dans la même gamme de concentrations que celles utilisées pour le BAC. Pour cela, elle est utilisée à des concentrations inférieures dans les formulations commercialisées. Elle ne modifie pas la perméabilité de la cornée au même degré que le BAC pour deux raisons. Premièrement, la structure de la chlorhexidine comporte deux charges positives séparées par un long squelette de carbone, et elle ne peut pas s’intercaler dans la couche lipidique de la même manière que le fait le BAC. Deuxièmement, les protéines présentes dans le film lacrymal peuvent neutraliser la toxicité de la chlorhexidine.

Les toxines chimiques telles que le mercure, l’iode et leurs dérivés, ainsi que les alcools bloquent les processus métaboliques normaux de la cellule et sont considérées bactériostatiques ou bactéricides. Contrairement aux antibiotiques qui peuvent sélectivement détruire ou immobiliser un groupe spécifique d’organismes, les agents conservateurs agissent de façon non sélective contre toutes les cellules. Un autre groupe, les agents oxydants, peut pénétrer dans la membrane cellulaire et interférer avec la fonction cellulaire. Le peroxyde d’hydrogène et le Purite^® sont des exemples d’agents conservateurs récents.

On retrouve dans les produits de larmes artificielles le Purite^® (Refresh Tears^®) et le perborate de sodium (GenTeal^®). Les conservateurs oxydants, contrairement à la substance chimique des agents de conservation, peuvent être neutralisés par les cellules et ne s’accumulent pas. Ces agents permettent ainsi de fournir une activité efficace contre les micro-organismes tout en produisant des métabolites de très faible toxicité.

Pour plus de détails sur les agents conservateurs et leurs effets, se référer au chapitre 3.

Un véhicule est une molécule différente du PA du médicament et de l’agent de conservation. Il est ajouté à la formulation pour fournir la tonicité, une propriété de tamponnement et une viscosité appropriée pour permettre l’action du médicament.

Les molécules polyioniques peuvent se lier à la surface de la cornée et augmentent la rétention du médicament. Le pétrolatum ou les suspensions à base d’huile fournissent une disponibilité plus prolongée des médicaments à la surface de la cornée et permettent de constituer un réservoir temporaire.

Dans les larmes artificielles, les véhicules eux-mêmes peuvent être le PA qui hydrate et lubrifie la cornée et la conjonctive et qui permet de stabiliser le film lacrymal et d’empêcher l’assèchement des cellules épithéliales. L’indice thérapeutique des médicaments, en particulier ceux qui sont systématiquement absorbés, peut être maximisé par de nombreux moyens, y compris la modification du véhicule utilisé pour l’administration du médicament.

La viscosité moléculaire, qui est mesurée en centistokes, est une fonction non linéaire du poids moléculaire et de la concentration. Ainsi, une solution à 2 % de polymère dans de l’eau généralement ne peut pas avoir 2 fois la viscosité d’une solution à 1 %. Chaque type de polymère commercial doit avoir une viscosité donnée à la concentration appropriée. L’ajout de sels peut changer la viscosité finale de certains polymères. Les anions et cations bivalents peuvent avoir un impact majeur sur la structure des polymères en solution, et provoquent parfois une incompatibilité lorsque des formulations sont mélangées ensemble.

Introduit dans la pratique ophtalmologique en 1942, l’alcool de polyvinyle (PVA) est un agent soluble dans l’eau qui améliore la viscosité avec des sites à la fois hydrophiles et hydrophobes. La concentration couramment utilisée dans les préparations ophtalmiques est de 1,4 %. Le PVA est utile dans le traitement de l’érosion cornéenne et des syndromes de sécheresse oculaire parce qu’il n’est pas irritant, et il semble faciliter la guérison de l’épithélium abrasé. Il est utilisé aussi pour augmenter la durée de survie de la drogue dans les larmes, facilitant ainsi son absorption.

L’hydroxypropyl méthylcellulose est disponible sous une variété de poids moléculaires et dans des formulations avec différents groupes. Il permet de diminuer le temps de rupture du film lacrymal et d’augmenter la pénétration transcornéenne de certains PA (comme la dexaméthasone ou la rifamycine).

La carboxyméthylcellulose possède une charge anionique, ce qui peut favoriser la muco-adhésion et augmenter le temps de rupture lacrymale.

Le hyaluronate de sodium, avec sa viscosité élevée, favorise la stabilisation du film lacrymal et augmente le temps de résidence précornéen. Sa tolérance est excellente.

Une prodrogue (ou promédicament) est un médicament dont le métabolite est plus actif au niveau du site d’action que la molécule initiale. Pour être efficace, une prodrogue doit être transformée en métabolite actif avant d’atteindre son site d’action. L’avantage des molécules administrées sous la forme d’une prodrogue est d’améliorer la pénétration du médicament à travers la cornée et de diminuer certains effets indésirables. En particulier, les prodrogues sont développées pour permettre l’administration de PA hautement hydrophobes, tels que la ciclosporine. Au contact de la surface oculaire, la prodrogue est clivée par des estérases présentes dans les larmes (fig. 13-4) [11]. La solution de prodrogue est parfaitement limpide et son instillation a permis de diminuer le taux de rejet de greffe de façon équivalente à une administration systémique de ciclosporine dans un modèle animal, avec un passage systémique négligeable de ciclosporine [12]. Ainsi, non seulement la prodrogue permet la formulation en solution d’une molécule hautement hydrophobe, uniquement formulable dans des huiles, dans sa forme chimique native, mais elle offre également une pénétration intracornéenne profonde, ce que ne permettent pas les formulations huileuses de ciclosporine. Ce produit n’a pas pu être développé en clinique, car il n’a pas franchi les exigences de stabilité de conservation au long cours.

Le latanoprost et le travoprost sont aussi considérés comme des prodrogues ; le groupe à liaison ester est clivé après avoir pénétré la cornée et l’acide libre reste dans l’humeur aqueuse.

Une goutte aqueuse instillée peut se transforme en gel de manière réversible au contact avec le film lacrymal précornéen. De tels changements dans les propriétés visqueuses peuvent être induits par les altérations de la température, de pH et la composition en électrolytes.

Gelrite^®, un polysaccharide acétylé, forme des gels clairs en présence de cations mono- ou divalents se trouvant généralement dans le film lacrymal. Un véhicule hétéropolysaccharidique (gomme de xanthane) produit aussi un temps de contact avec la surface oculaire plus prolongé et il a été incorporé dans une formulation à prise unique quotidienne de gel de timolol. Ces systèmes permettent de réduire la fréquence des instillations.

Le poloxamère 407 possède un noyau hydrophobe de polyoxypropylène et des groupes terminaux hydrophiles de polyoxyéthylène, capables de produire un micro-environnement artificiel dans le film lacrymal qui améliore la biodisponibilité de médicaments lipophiles tels que les stéroïdes.

Les émulsions sont des solutions biphasiques lipide–eau ou eau–lipide qui peuvent se dissoudre et se transformer en produits hydrophiles et lipophiles. Un agent de liaison, tel que le polymère de l’acide polyacrylique Carbopol^® 934P, ajouté à la formulation améliore la stabilité physique et la mise en suspension du PA. Ce système a été utilisé avec le médicament antiglaucomateux topique bétaxolol.

Les pommades sont couramment utilisées pour l’application topique des médicaments oculaires. Ces véhicules sont principalement des mélanges de vaseline et d’huile minérale liquide avec ou sans un agent miscible dans l’eau, comme la lanoline. L’huile minérale est ajoutée à la vaseline pour permettre au véhicule d’être à l’état fondu à la température du corps, et la lanoline est ajoutée à la pommade pour absorber l’eau. En général, les pommades sont bien tolérées par les tissus oculaires et lorsque les antibiotiques y sont incorporés, ils sont généralement plus stables en pommade que dans une solution.

L’objectif clinique principal pour un véhicule à base de pommade est d’augmenter le temps de contact oculaire de l’application médicamenteuse. Le temps de contact oculaire est environ 2 fois plus long en cas de clignement des yeux et 4 fois plus long dans l’œil non clignant par rapport à une solution saline. Les pommades sont retenues plus longtemps dans le cul-de-sac conjonctival parce que les grosses molécules de la pommade ne peuvent pas être éliminées facilement dans le système de drainage lacrymal. Les larmes contiennent naturellement une huile non polaire et ceci permet une rétention prolongée des médicaments. Cependant, les pommades présentent plusieurs inconvénients comme la vision trouble transitoire, la difficulté d’administration et la possibilité de traumatisme mineur de la cornée. Par ailleurs, les pommades sont utilisables uniquement pour la formulation de PA lipophiles.

Les liposomes sont des systèmes lipidiques vésiculaires dont le diamètre varie de 50 nanomètres à quelques microns. Ils se prêtent à l’encapsulation de molécules polaires dans leur compartiment aqueux ou de molécules apolaires dans leur compartiment lipidique (ou aussi de molécules dites amphiphiles).

Les liposomes sont composés de phospholipides (surtout phosphatidylcholine) ou de sphingolipides (moins utilisés), qui forment une bicouche lipidique en milieu aqueux (fig. 13-5). Des composants additionnels peuvent être utilisés tels le cholestérol, les lipides chargés ou la phosphatidyléthanolamine. L’adjonction de cholestérol (jusqu’à 20 à 30 %) semble stabiliser le liposome et en prolonger la durée de vie, tandis que les lipides chargés modifient la charge du liposome, donc l’interaction avec le principe actif plus ou moins chargé. La phosphatidyléthanolamine permet le couplage de ligands à la surface du liposome afin de les fonctionnaliser. Les liposomes sont des systèmes biocompatibles et biodégradables.

En ophtalmologie, les liposomes ont été administrés par les voies topique, sous-conjonctivale, intravitréenne et veineuse. Actuellement, la seule préparation liposomale commerciale est un spray de liposomes de lécithine de soja pour le traitement de l’œil sec (Vyseo^®) qui se vaporise sur les paupières closes. Les préparations liposomales magistrales de fluconazole (2 mg/ml) sont également utilisées avec succès pour le traitement des kératites fongiques chez l’homme [15]. L’injection sous-conjonctivale de liposomes d’amphotéricine B (contenant 1,5 mg) s’est avérée efficace dans un modèle de kératite amibienne chez le lapin [16]. Les liposomes présentent pourtant de nombreux avantages, en particuliers quand ils sont positivement chargés, ils prolongent le temps de résidence à la surface cornéenne et selon leur taille et composition, certains liposomes pénètrent dans les couches épithéliales formant un réservoir de PA [17, 18]. Des systèmes combinant des liposomes dans des hydrogels sont développés pour réduire la fréquence d’instillation du timolol [19].

L’utilisation des liposomes est limitée par des problèmes de stérilisation et de stabilité des préparations expliquant leur faible développement commercial.

Une micelle est un agrégat sphérique de molécules de petite taille (de 1 à 50 nm) dont la tête polaire chargée est tournée vers le solvant et la queue hydrophobe est tournée vers l’intérieur. Des micelles inverses peuvent se former dans des solvants organiques (voir fig. 13-5). Les micelles sont particulièrement adaptées pour la formulation de PA hydrophobes, elles présentent une grande stabilité et peuvent être formées de polymères biocompatibles. Récemment, une nouvelle technologie de préparation de micelles formées d’acide hydroxy-octanoïque 3,6-dihexyl-1,4-dioxane-2,5-dione (dihexyl substitut de l’acide lactique) et de méthoxypoly(éthylène)glycol-hexylsubstituted poly(lactides) chargées de 0,5 % de ciclosporine (CsA/MPEG-hexPLA) a démontré son efficacité à franchir la barrière épithéliale après instillation, sans la rompre, assurant ainsi des concentrations efficaces de ciclosporine dans les segments antérieur et postérieur de l’œil (fig. 13-6). L’instillation de ces micelles de ciclosporine (5 fois/jour) a permis d’inhiber un rejet de greffe de cornée sur un modèle animal, ce que la formulation huileuse classique de ciclosporine ne permet pas, car sa pénétration est limitée à l’épithélium cornéen du fait de son hydrophobicité [20, 21].

Les nanoparticules sont parmi les systèmes colloïdaux les plus étudiés pour non seulement protéger les PA de la dégradation et améliorer leur biodisponibilité mais également dans le but de cibler certaines cellules et de franchir des membranes biologiques. Les nanoparticules de polymères colloïdales sont constituées de matériaux macromoléculaires formant des sphères de 10 à 1 000 nm. Selon les méthodes de préparation, le PA peut être dissous, enchevêtré, adsorbé, lié ou encapsulé dans la matrice polymérique. On distingue les nanosphères ou les nanocapsules dont les profils de libération sont différents. Les nanosphères sont des sphères polymériques solides où le PA est soit incorporé, soit adsorbé à la surface. Les nanocapsules comportent une cavité centrale entourée d’une capsule polymérique. Les nanoparticules prolongent considérablement le temps de résidence à la surface de l’œil et si elles sont des très petites tailles (< 10 nm), elles sont parfaitement tolérées [17].

Les nanoparticules peuvent être formées de :

• différents polymères biodégradables : polylactides, poly(D, L-lactides), PLGA, e-caprolactone, polyacrylamide, polycyanoacrylate et poly(méthyl-méthacrylate) ;

• polymères naturels : gélatine, sodium alginate, albumine, tamarind kernel polysaccharide.

De façon intéressante, les nanoparticules peuvent pénétrer dans les cellules de la cornée et/ou de la conjonctive et sont la cible en particulier des cellules à haut pouvoir phagocytique, comme les macrophages, ce qui permet de cibler les cellules inflammatoires. Après une injection intracamérulaire, des nanoparticules polymériques peuvent être pinocytées par les cellules endothéliales de la cornée et migrer jusqu’à l’épithélium sans altérer l’intégrité des barrières (fig. 13-7) [22]. Certaines particules peuvent également être utilisées comme vecteurs d’acides nucléiques à des fins de thérapie génique non virale. Administrés par voie sous-conjonctivale, des systèmes complexes de microsphères contenant des nanoparticules d’oligonucléotides ont permis de réduire la fibrose post-trabéculectomie en réduisant l’expression de TGF-β [23].

Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques constitués d’une surface externe hydrophile formée de six à huit unités de glucose incorporant dans leur centre des médicaments lipophiles. Elles sont solubles dans l’eau et sont souvent utilisées pour améliorer la solubilité, la stabilité de divers composés. Elles ont démontré une biodisponibilité oculaire élevée et ont été étudiées pour une administration ophtalmique potentielle.