Le papillome conjonctival est une tumeur bénigne d’origine virale qui atteint plus fréquemment les enfants et les adultes jeunes. L’incidence la plus élevée se situe entre 20 et 39 ans. C’est une tumeur rare représentant environ 0,5 à 2,5 % de l’ensemble des tumeurs conjonctivales [1]. La relation causale avec la présence d’un papillomavirus humain (human papilloma virus ou HPV) a été documentée dans 5 à 45 % des cas. Il s’agit le plus souvent de virus HPV à faible risque de carcinogenèse (types 6 et 11). Plus rarement, en particulier chez l’adulte, il s’agit de virus HPV à haut risque (types 16, 18 et 33). L’identification de l’HPV en cause peut se faire par polymerase chain reaction (PCR) après extraction de l’ADN sur du tissu congelé [13, 14].

Les caractéristiques cliniques diffèrent chez l’enfant et chez l’adulte.

Le papillome conjonctival de l’enfant peut être solitaire ou multiple (les formes multicentriques étant plus fréquentes chez l’enfant et l’adolescent que chez l’adulte). Il se présente sous la forme d’une excroissance rosée d’aspect framboisé souvent pédiculée (fig. 11-2). Cet aspect framboisé est dû à la présence de très nombreux capillaires au niveau du stroma sous l’épithélium. Très rarement, plusieurs lésions peuvent confluer et produire une papillomatose massive. Le siège de prédilection est le cul-de-sac ou la conjonctive bulbaire ; la lésion déborde rarement sur la cornée. Les papillomes de l’enfant sont associés aux sous-types 6 et 11 du papillomavirus humain. Sur le plan histologique, on retrouve des papilles fibrovasculaires recouvertes d’un épithélium malpighien hyperplasique. Il y a en général peu ou pas de kératinisation mais le nombre de cellules caliciformes est parfois diminué. On peut retrouver des signes d’inflammation chronique avec présence de polynucléaires neutrophiles. L’évolution est bénigne. En cas de papillome irritant, inesthétique, ou en cas de doute diagnostique, une chirurgie d’exérèse peut être proposée. Dans ce cas, l’exérèse se doit d’être complète pour éviter les récidives, et il est conseillé lors de l’exérèse d’éviter de toucher le papillome lui-même afin de ne pas libérer de particule virale dans les tissus avoisinants. Des traitements adjuvants locaux ou par voie orale sont possibles en cas de papillome récidivant ou invasif : citons la cryothérapie, le laser, l’immunothérapie par le dinitrochlorobenzène, les collyres à l’interféron [15] ou à la mitomycine [16]. Une réponse spectaculaire à la cimétidine par voie orale a aussi été décrite [17, 18].

Chez l’adulte, le papillome conjonctival est plus souvent sessile et plus souvent localisé au niveau de la caroncule (le papillome représentant selon les études 13 à 31 % des lésions retrouvées au niveau de la caroncule [19]). Il peut aussi se développer au niveau de la conjonctive bulbaire et recouvrir partiellement la cornée. Il est généralement unique, de coloration un peu plus rose pâle que chez l’enfant et il peut se pigmenter chez les patients mélanodermes. Cliniquement, le papillome de l’adulte peut être difficile à différencier d’une néoplasie épidermoïde (carcinome in situ ou invasif) [20] ou d’un mélanome achrome, sachant qu’au niveau du limbe chez l’adulte, les néoplasies épidermoïdes de la surface oculaire sont presque 10 fois plus fréquentes que les papillomes [21]. Les papillomes sessiles sont parfois associés aux types 16 et 18 du virus HPV mais aussi souvent aux types 6 et 11 [22]. La présence d’une inflammation et d’une leucoplasie doit faire suspecter la possibilité d’une transformation maligne. Le plus souvent, une biopsie exérèse est nécessaire pour avoir un diagnostic histologique précis. Lors de l’exérèse chirurgicale, la partie cornéenne, s’il y en a une, se clive très facilement, la base de la lésion étant située au niveau du limbe. Histologiquement, le papillome sessile a une base large avec un épithélium épaissi mais pas d’anomalies cytonucléaires. Une hyperkératose modérée est souvent présente. Une cryothérapie des berges est parfois réalisée. Une récidive est possible. L’évolution vers une tumeur maligne bien que rare a été décrite [23].

Le kératoacanthome est une lésion bénigne rare. Sur 195 lésions caronculaires, Kaeser [24] retrouve seulement un kératoacanthome. Cette tumeur isolée intéresse souvent le bord libre de la paupière mais peut occasionnellement se développer au niveau de la caroncule ou de la conjonctive bulbaire. Elle se caractérise par une croissance rapide en quelques semaines. La tuméfaction rapidement très en relief présente une invagination centrale contenant des débris de kératine. Bien que la croissance rapide et l’aspect clinique puissent faire suspecter une lésion carcinomateuse, ces lésions régressent spontanément en quelques mois avec une cicatrice minime. Histologiquement, on retrouve une dépression centrale remplie de débris de kératine. La paroi de la lésion est délimitée par un épithélium stratifié épaissi et kératinisé. Il est parfois difficile de distinguer cette lésion d’une forme superficielle de carcinome épidermoïde bien différencié, c’est pourquoi on dit qu’il s’agit d’une forme d’hyperplasie pseudo-épithéliomateuse. En général, il n’y a pas d’atteinte du chorion en profondeur, comme c’est le cas dans les carcinomes épidermoïdes, et pas de véritables atypies cellulaires, en dehors de dysplasies minimes associées. Il est cependant souvent nécessaire de réaliser une exérèse chirurgicale de ces lésions en raison de la suspicion de tumeur maligne [25].

L’hyperplasie pseudo-épithéliomateuse est une réaction non spécifique à un changement des tissus avoisinants et en particulier à un processus inflammatoire réalisant une masse pseudo-tumorale. L’inflammation sous-jacente peut en effet induire une hyperplasie de l’épithélium qui peut cliniquement être confondue avec un carcinome. Histologiquement, l’épithélium conjonctival est épaissi et acanthosique avec présence de parakératose et parfois d’une kératinisation. Les cellules épithéliales ne présentent pas de dyskératose majeure ou de pléomorphisme cellulaire, ce qui différencie cette lésion d’un carcinome.

La kératose folliculaire inversée est une lésion rare, bien circonscrite ressemblant à un papillome qui intéresse plus souvent la peau des paupières que la conjonctive. Comme dans le kératoacanthome, la croissance rapide peut faire suspecter une tumeur maligne. Sur le plan histologique, cette lésion est considérée comme une variante de l’hyperplasie pseudo-épithéliomateuse. On retrouve une acanthose, une parakératose et des couches concentriques de cellules pavimenteuses.

La dyskératose héréditaire bénigne est une maladie autosomale dominante caractérisée par une dyskératose de la conjonctive, de la cornée et de l’épithélium buccal. La lésion conjonctivale bilatérale est située en temporal ou en nasal dans l’aire de la fente palpébrale. L’aspect est de forme triangulaire ou irrégulière avec une surface surélevée et une vascularisation importante. Elle apparaît en général lors de la première décade. Elle peut rester asymptomatique ou être responsable d’une hyperhémie sévère et d’une sensation de corps étranger. Histologiquement, il existe un épaississement irrégulier de l’épithélium avec acanthose et dyskératose mais la membrane basale est intacte. L’aspect le plus caractéristique est la kératinisation et l’existence d’une inflammation chronique non granulomateuse en surface. Le traitement peut se limiter à des collyres lubrifiants et corticoïdes, mais les lésions les plus volumineuses doivent parfois être enlevées chirurgicalement. Une exérèse chirurgicale associée à une greffe de cellules limbiques est proposée par Cai [26].

Les plaques de kératose sont des lésions dégénératives. Le risque de transformation maligne en carcinome épidermoïde invasif est très faible. Cliniquement, les plaques de kératose sont plus fréquentes dans l’aire de la fente palpébrale, près du limbe, dans la zone conjonctivale exposée au vent et au soleil. L’incidence est plus élevée dans les pays chauds et elles peuvent parfois apparaître à la surface d’un ptérygion. L’aspect clinique est celui d’une lésion plane de coloration blanchâtre avec une surface rugueuse qui apparaît progressivement et se développe lentement. Il existe parfois une dilatation des vaisseaux conjonctivaux à la périphérie de ces lésions. Le retentissement fonctionnel est en général modéré. La plaque de Bitot dans les hypovitaminoses A est un exemple de plaque de kératose focale circonscrite [27].

Sur le plan histologique, les plaques de kératose sont des lésions acanthosiques avec kératinisation de l’épithélium de surface et parakératose. Les atypies sont minimes ou inexistantes contrairement à ce qui est observé dans les carcinomes in situ. Une forme particulière, la kératose séborrhéique, a été rarement décrite au niveau de la conjonctive. Elle comporte alors des pseudo-kystes au sein de l’épithélium épaissi [28]. La prise en charge thérapeutique consiste généralement en une exérèse simple sous anesthésie locale avec examen histologique afin de redonner un aspect satisfaisant à la conjonctive bulbaire limbique et d’éliminer toute possibilité de lésion carcinomateuse. Chez des patients âgés en mauvais état général, en l’absence de progression notable de la lésion, une simple surveillance est parfois justifiée.

La kératose actinique est une plaque de kératose induite par l’exposition aux rayons ultraviolets. Cliniquement, une leucoplasie est souvent présente comme dans les plaques de kératose avec un aspect en « sucre mouillé » (fig. 11-3). Sur le plan histologique, il existe un pléomorphisme cellulaire, une dyskératose et des mitoses. On note aussi une dégénérescence élastinique du collagène caractéristique des dommages causés par les rayons ultraviolets [29]. Il n’y a pas de franchissement de la basale mais la kératose actinique peut évoluer vers un carcinome invasif.

Récemment en 2013, des granulomes actiniques ont été décrits chez des femmes jeunes [30] ou moins jeunes [31] exposées au soleil. Ils seraient secondaires à la destruction des fibres de collagène et s’accompagnent de la présence de cellules géantes mais sans hyperkératose de surface. Le traitement de toutes ces lésions est chirurgical par exérèse simple sous anesthésie locale avec examen histologique.

Le terme de néoplasies épidermoïdes de la surface oculaire regroupe l’ensemble des lésions épidermoïdes précancéreuses et cancéreuses de la conjonctive et de la cornée. Les dysplasies et les carcinomes in situ sont des néoplasies épidermoïdes uniquement intra-épithéliales (la prolifération tumorale respecte la membrane basale et n’envahit pas le chorion sous-jacent), il s’agit donc de lésions précancéreuses. Ce sont des lésions rares atteignant les adultes de toutes les races. À partir de 20 ans, elles représenteraient environ 10 % des lésions conjonctivales [32]. Elles sont plus fréquentes à partir de 55-60 ans et dans les pays proches de l’équateur et en cas d’importante exposition aux rayons ultraviolets. L’incidence est de 0,03 pour 100 000 aux États-Unis, 0,13 pour 100 000 en Ouganda et 1,9 pour 100 000 en Australie. L’exposition aux rayons ultraviolets est un facteur de risque majeur et le risque augmente avec le temps d’exposition, la vie en extérieur et chez les sujets à peau claire et à iris clair [33]. Des mutations liées aux rayons ultraviolets au niveau de gène suppresseur de tumeurs comme le P53 ont été retrouvées [34]. La protéine SIRT-1, impliquée dans la réparation de l’ADN, est surexprimée dans ces lésions [35]. La présence de virus HPV a été détectée chez des patients porteurs de néoplasies épidermoïdes de la surface oculaire mais aussi chez des patients indemnes [36]. Son rôle n’est pas clairement déterminé, mais il agirait plus comme cofacteur que comme cause véritable.

Par contre, l’existence d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) est très fortement associée à une augmentation des néoplasies épidermoïdes de surface qui atteignent alors des sujets plus jeunes et revêtent une gravité particulière avec une évolution beaucoup plus rapide. Dans notre expérience, l’utilisation de collyre à la ciclosporine favorise également le développement de ces lésions.

Sur le plan clinique, les néoplasies épidermoïdes intra-épithéliales (dysplasies et carcinomes in situ) apparaissent comme des lésions planes ou légèrement surélevées, sessiles, développées le plus souvent dans l’aire d’ouverture de la fente palpébrale, plus rarement dans les culs-de-sac ou sur la conjonctive palpébrale. Elles sont retrouvées dans 1,7 % des cas à la surface d’un ptérygion [37]. Toute lésion conjonctivale enlevée chirurgicalement doit donc être adressée au laboratoire pour examen anatomo-pathologique. Ces lésions sont en général achromes mais elles peuvent présenter une pigmentation hétérogène chez les patients mélanodermes. L’aspect est parfois papillomateux, parfois leucoplasique ou les deux associés (fig. 11-4 et 5a). L’envahissement cornéen lorsqu’il est présent a souvent un aspect gélatineux (fig. 11-5b). Une inflammation peut être associée et orienter à tort vers une conjonctivite. Un aspect papillomateux ou nodulaire serait en faveur d’une lésion de haut grade [38]. L’existence d’une leucoplasie, d’une épaisseur, l’absence d’envahissement cornéen et une importante vascularisation seraient plutôt en faveur d’un carcinome invasif mais il n’y a pas de critères cliniques clairs pour différencier les lésions purement intra-épithéliales (dysplasie et carcinome in situ) des lésions ayant envahi le chorion (carcinome invasif). Le diagnostic de certitude est histologique : on retrouve un épithélium hyperplasique avec perte de la polarité cellulaire normale, hyperchromatisme nucléaire et pléomorphisme ; des figures mitotiques peuvent être présentes. Il y a souvent une kératinisation de surface, en rapport avec l’aspect leucoplasique visible cliniquement. Une dyskératose (présence de cellules produisant de la kératine au niveau des couches profondes) peut aussi se voir ainsi qu’une réaction inflammatoire au niveau du chorion. Le point le plus important de l’histologie est le caractère strictement intra-épithélial de la prolifération qui ne dépasse pas la membrane basale en profondeur. Cette néoplasie ou dysplasie peut être classée en débutante, modérée (fig. 11-6a) ou sévère, en fonction du degré d’atypies cellulaires. Lorsque les atypies sont très nombreuses et sévères, et que la lésion s’étend sur toute l’épaisseur de l’épithélium, le terme de carcinome in situ doit être utilisé (fig. 11-6b).

Le traitement habituel consiste en une exérèse chirurgicale complète de la lésion [39]. Il faut éviter en enlevant la partie cornéenne d’altérer la membrane de Bowman. L’utilisation d’alcool absolu permet en général un clivage facile. Dans les cas où la lésion cornéenne est trop étendue, nous préconisons d’enlever seulement la partie conjonctivale de la lésion et de traiter le reliquat cornéen ensuite avec des collyres chimiothérapiques. Une exérèse incomplète avec des berges positives est un facteur majeur de récidive locale [40, 41]. La cryothérapie des berges a été très largement utilisée. Elle réduirait le taux de récidive locale [42]. Actuellement, on privilégie surtout l’utilisation des chimiothérapies topiques en collyres (mitomycine C, interféron, 5-fluorouracile), extrêmement efficaces dans cette pathologie [43]. Ces collyres sont utilisés en cas d’exérèse incomplète et/ou en cas de récidive locale. Pour les effets secondaires et complications se référer au chapitre 4. Soulignons qu’il est important de bien différencier les récidives de carcinome in situ des altérations secondaires aux insuffisances limbiques, parfois provoquées par les collyres antimitotiques, afin d’utiliser ces derniers à bon escient.

La mitomycine est le collyre le plus couramment employé dans le traitement adjuvant des carcinomes in situ [43]. La technique a été décrite en 1997 par Frucht-Pery [44] et de nombreuses publications attestent de son efficacité [45-51]. Certains auteurs l’utilisent aussi comme traitement de première intention [52]. À l’Institut Curie, les protocoles varient selon les indications : en traitement complémentaire après exérèse chirurgicale complète d’un carcinome in situ, nous utilisons le collyre à la mitomycine dosé à 0,02 % et nous réalisons deux cures de 15 jours (une goutte 4 fois/jour), les deux cures étant espacées de 15 jours d’arrêt (fig. 11-7). En cas de rechute, ou d’exérèse incomplète, nous préconisons alors l’utilisation de collyre à la mitomycine dosé à 0,04 % en cures de 8 jours espacées de 8 jours, mais la toxicité cornéenne est alors plus importante et justifie une surveillance ophtalmologique pendant le traitement.

Le 5-fluorouracile peut être utilisé en collyre à 1 %. La première utilisation dans les carcinomes in situ a été décrite par De Keiser [53]. Les travaux de Midena et Parrozzani [54, 55] ont confirmé son efficacité et son innocuité sur des patients ayant un carcinome invasif récidivant ou partiellement excisé. La posologie utilisée était d’une goutte 1 fois/mois pendant 1 mois suivie de 3 mois sans traitement en répétant les cycles jusqu’à rémission complète. Un taux de rechute locale d’environ 15 % était noté. À l’Institut Curie, nous n’utilisons pas les chimiothérapies topiques pour les carcinomes invasifs, nous préférons utiliser la radiothérapie (voir plus loin Carcinome épidermoïde invasif).

L’interféron alpha est employé dans le traitement du carcinome in situ depuis 1994 [56]. Karp a rapporté un traitement efficace par l’interféron alpha utilisé en continu pendant plusieurs mois chez cinq patients [57]. Une dose d’un million d’unités par millilitre est généralement prescrite 4 fois/jour. Besley [58] recommande son utilisation dans les carcinomes non invasifs (in situ). La résolution des carcinomes in situ nécessite en général environ 3 mois de traitement. L’efficacité de l’interféron alpha associé parfois à de l’acide rétinoïque [59] dans les carcinomes in situ est rapportée par plusieurs auteurs : Huerva [60], Schechter [61], Shah [62]. Plus récemment, Shields a rapporté l’utilisation de l’interféron alpha dans 82 cas de néoplasies de la surface oculaire incluant 52 cas de forme invasive [63].

Au total, le traitement des carcinomes in situ par les collyres antimitotiques a l’avantage de traiter l’ensemble de la surface oculaire, y compris les cellules atypiques non détectables cliniquement, et d’éviter les effets secondaires de la chirurgie. Bien qu’il n’y ait pas d’étude randomisée comparant les différents traitements, la revue des études publiées dans la littérature montre une efficacité similaire entre les trois agents. La résolution des lésions est plus rapide avec la mitomycine, mais c’est aussi la drogue qui a le plus d’effets secondaires. L’interféron alpha a moins d’effets secondaires mais est aussi beaucoup plus cher. Étant donné qu’une récidive de ces lésions peut apparaître tardivement, parfois plusieurs années après le traitement, le suivi de ces patients est essentiel pour bien évaluer l’efficacité des traitements et leurs effets secondaires.

Le carcinome épidermoïde invasif fait partie des néoplasies épidermoïdes de la surface oculaire. Il se différencie cependant des néoplasies épidermoïdes précancéreuses précédemment décrites (dysplasie et carcinome in situ) par la présence d’un envahissement tumoral en profondeur au niveau du chorion (voir fig. 11-6c). Le carcinome épidermoïde est donc une tumeur cancéreuse à potentiel métastatique. Il dérive souvent d’une lésion précancéreuse comme la kératose actinique ou le carcinome in situ. L’exposition aux rayons ultraviolets a été reconnue comme facteur de risque [64], de même que le rôle possible des infections à virus HPV [65, 66]. Pour Chauhan [67] l’association à un virus HPV-16 serait retrouvée dans des tumeurs de meilleur pronostic. La maladie atteint plus fréquemment les hommes après 60 ans [68]. En cas d’infection par le VIH, elle peut toucher aussi les sujets plus jeunes [69-71], elle est alors beaucoup plus agressive.

Cliniquement, le carcinome épidermoïde invasif se présente sous la forme d’une lésion en relief multilobulée, souvent située près du limbe et débordant sur la cornée (fig. 11-8a et 11-9a). Les vaisseaux nourriciers sont dilatés. Fréquemment, la masse est gélatineuse ou d’aspect papillomateux avec des degrés variables de leucoplasie et ne peut être différenciée cliniquement d’un carcinome in situ. L’extension de la lésion sous forme d’une invasion épithéliale en nappes se propageant au niveau de la surface oculaire est possible mais moins fréquente que dans les carcinomes sébacés [72]. Les formes ulcérantes sont peu fréquentes [73]. La plupart du temps, la sclère et la membrane de Bowman représentent une barrière protectrice empêchant l’extension intra-oculaire. De ce fait, l’infiltration sclérale et cornéenne ainsi que l’envahissement intra-oculaire sont des complications rares du carcinome épidermoïde invasif. Elles surviendraient surtout par infiltration de la sclère au niveau du trajet d’une vortiqueuse ou au niveau d’une brèche réalisée lors d’une chirurgie antérieure [74, 75]. Ces aspects d’envahissement intra-oculaire sont plus fréquents dans un contexte d’immunodéficience, les tumeurs étant alors plus agressives.

En l’absence de traitement, l’évolution du carcinome épidermoïde se fait localement vers l’orbite, et la dissémination par voie lymphatique se produit au niveau des adénopathies locorégionales. La classification TNM (tumor-nodes-metastases) tient compte du diamètre et de l’épaisseur de la tumeur et de son extension locorégionale [76, 77]. L’envahissement ganglionnaire éventuel doit de toute façon être précisé par positon emission tomography scan (PET scan) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) du massif facial.

La caractéristique histologique majeure des carcinomes épidermoïdes invasifs de la conjonctive est le franchissement de la membrane basale et le développement dans le tissu conjonctif sous-épithélial (voir fig. 11-6c). La tumeur est composée essentiellement de cellules épidermoïdes plus ou moins différenciées. On retrouve le pléomorphisme cellulaire, les atypies cytonucléaires et les mitoses, la dyskératose et la kératinisation en surface.

Il existe des formes histologiques plus rares et plus agressives. Le carcinome à cellules fusiformes est une forme histologique rare de carcinome épidermoïde. Les cellules fusiformes sont parfois difficiles à différencier des fibroblastes, d’où l’intérêt d’une immuno-histochimie positive pour la cytokératine affirmant l’origine épithéliale des cellules. Le carcinome épidermoïde adénoïde présente une architecture pseudo-glandulaire avec présence d’acide hyaluronique extracellulaire sans mucine intracellulaire. Son évolution est particulièrement agressive avec fréquentes métastases ganglionnaires et viscérales [78]. Le carcinome muco-épidermoïde est une forme rare très agressive et de mauvais pronostic. La présentation clinique est voisine de celle des carcinomes épidermoïdes, avec une croissance rapide et un caractère invasif marqué [79]. Ces tumeurs sont probablement sous-diagnostiquées car le diagnostic histologique nécessite des colorations spécifiques. Dans une étude portant sur 273 tumeurs conjonctivales, Alves [80] retrouve 42 néoplasies épidermoïdes dont 15 carcinomes in situ, 17 carcinomes épidermoïdes invasifs et seulement un carcinome muco-épidermoïde. Sur le plan histologique, le carcinome muco-épidermoïde contient des cellules épidermoïdes et des cellules muco-sécrétantes [81]. Une sécrétion de mucine peut être mise en évidence. Pour Jastrzebsi [82], les marquages les plus utiles sont la mucicarmine et le bleu alcyan avec une sensibilité de 88 % et une spécificité de 100 %. Les cytokératines 7 et 20 auraient une sensibilité beaucoup moins bonne.

Le traitement chirurgical du carcinome épidermoïde invasif repose sur une exérèse chirurgicale la plus complète possible sous anesthésie générale de préférence. Comme pour toutes les tumeurs conjonctivales, on utilisera une « no touch » technique ; un schéma et des mesures tumorales peropératoires seront réalisés. Shields [83] a rapporté l’utilisation de collyre à la mitomycine pour réduire la tumeur avant l’exérèse chirurgicale. Ceci peut être particulièrement utile pour les tumeurs très étendues ou recouvrant totalement la cornée. La possibilité de réaliser une biopsie du ganglion sentinelle a été évoquée par Maalouf, Savar et Pfeiffer [84-86], mais elle serait surtout utile pour les tumeurs de grande taille ou localement invasives (tumeurs à haut risque métastatique ganglionnaire). Pour les tumeurs adhérentes à la sclère, certains réalisent une dissection lamellaire de la sclère. Néanmoins la marge de sécurité en profondeur risque toujours d’être insuffisante et il nous paraît préférable de faire une exérèse simple suivie de radiothérapie du lit d’exérèse, le risque de récidive étant de 40 % environ en l’absence de traitement complémentaire.

La radiothérapie adjuvante peut se faire par irradiation externe, curiethérapie ou protonthérapie (fig. 11-8b et 11-9b). De nombreux auteurs ont rapporté l’efficacité de la radiothérapie pour réduire au maximum le risque de récidive locale [87-92]. La méthode d’irradiation sera décidée avec le radiothérapeute lors d’une réunion de concertation pluridisciplinaire. La curiethérapie peut être utilisée pour des petites tumeurs ou en cas de contre-indication de la protonthérapie (malade impotent ou psychiatrique). La protonthérapie permet une irradiation qui dessine les contours exacts de la tumeur et donne des résultats très satisfaisants. Une dose de 60 grays équivalent cobalt est délivrée en huit fractions sur 2 semaines. Le taux de rechute locale est de 2 % et la complication la plus fréquente est la cataracte. Il n’y a pas de contre-indications à opérer cette cataracte s’il existe une rémission complète de la tumeur. Des télangiectasies conjonctivales peuvent se développer dans les années qui suivent l’irradiation au niveau du territoire irradié. En dehors de leur aspect parfois un peu inesthétique, elles n’ont pas de conséquences. Si on veut faire bénéficier le patient de ce traitement, il faut absolument éviter une dissection lamellaire de la sclère lors de la chirurgie. Par ailleurs, s’il existe une lésion étendue de carcinome in situ associée au carcinome invasif, elle sera au mieux traitée par des collyres antimitotiques. Seule la zone de carcinome invasif sera irradiée afin de limiter le champ d’irradiation et les complications oculaires. Les tumeurs envahissant le cul-de-sac relèvent plutôt d’une technique d’irradiation externe conventionnelle. La radiothérapie prophylactique des aires ganglionnaires peut aussi se discuter en fonction de l’étendue de la lésion initiale. En cas de carcinomes muco-épidermoïdes, le traitement chirurgical doit consister en une exérèse large [93] car ils sont plus radio-résistants que les carcinomes épidermoïdes. L’évolution est souvent fatale en cas d’envahissement orbitaire.

Pour tous les carcinomes épidermoïdes invasifs, un suivi rapproché sera de toute façon indispensable localement et au niveau des aires ganglionnaires. La dissémination métastatique viscérale est peu fréquente sauf en cas d’atteinte évoluée avec envahissement orbitaire, de syndrome d’immunodéficience acquise (sida) ou de forme histologique particulièrement agressive. Néanmoins, il est impossible de donner des chiffres précis étant donné la rareté de la tumeur et un suivi souvent insuffisant dans les études publiées. Dans notre expérience, seuls les patients positifs au VIH ont développé des métastases viscérales. Certains patients ayant des tumeurs volumineuses ou envahissant l’orbite ont développé des métastases ganglionnaires mais ont guéri avec un traitement chirurgical et radiothérapique. Pour Shields, le risque de métastase ganglionnaire ne serait que de 2 % [68].

Les carcinomes basocellulaires primitifs de la conjonctive sont extrêmement rares et se développent plus souvent au niveau de la caroncule [94, 95]. Par contre, l’envahissement de la conjonctive peut survenir lorsqu’il existe un carcinome basocellulaire des paupières surtout en cas de récidive ou dans le syndrome de Gorlin-Goltz. Cette maladie, ou syndrome du nævus basocellulaire, qui se transmet selon un mode autosomal dominant, entraîne un risque accru de carcinome basocellulaire des paupières qui apparaissent à un âge précoce (30 ans). Pour Taylor [96], 61 % des patients atteints de ce syndrome développeraient des carcinomes basocellulaires péri-oculaires. Un carcinome basocellulaire peut envahir toute la paupière et se propager vers le cul-de-sac puis vers la conjonctive bulbaire.

Ce sont des proliférations monoclonales malignes développées à partir des cellules lymphoïdes B ou T de degré de maturation variable, à point de départ périphérique. Ils sont caractérisés par une très grande diversité clinico-biologique, décrits dans la dernière classification de l’Organisation mondiale de la santé (tableau 11-5), et de pronostic très différent [4].

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) sont les plus fréquentes des hémopathies malignes. Cette incidence a doublé en 20 ans [5]. Ils atteignent un peu plus souvent les hommes que les femmes (sex-ratio : 1,3:1). Environ 10 000 nouveaux cas sont diagnostiqués par an en France. Chez l’adulte, la médiane d’âge se situe autour de 60 ans. Les LNH sont parmi les affections cancéreuses les plus fréquentes de l’enfant, l’adolescent et l’adulte jeune. Les LNH de type B sont les plus nombreux, sauf au Japon où les lymphomes de type T sont majoritaires. Chez l’adulte, les lymphomes les plus fréquents sont les LNH diffus à grandes cellules B (33 %) et les LNH folliculaires (22 %).

Les manifestations cliniques sont variées. Il peut s’agir de la découverte par le patient d’une adénopathie périphérique, ou de la manifestation d’une atteinte ganglionnaire disséminée et et/ou multiviscérale. L’évolution peut être lente ou rapidement évolutive. Des signes généraux tels qu’une fièvre, un amaigrissement ou des sueurs profuses peuvent être révélateurs.

Le diagnostic repose sur l’analyse histologique d’une adénopathie ou d’une atteinte viscérale en l’absence d’adénopathie. L’analyse histologique est complétée d’une analyse immuno-histochimique. Des analyses complémentaires en cytogénétique (caryotype), cytogénétique moléculaire (fluorescence in situ hybridization ou FISH) et biologie moléculaire sont nécessaires pour la caractérisation de certaines entités (voir tableau 11-5).

Aucun facteur déclenchant des LNH n’est actuellement reconnu.

1. Certaines situations pathologiques peuvent favoriser l’apparition d’un LNH :

• les déficits immunitaires et les allogreffes d’organe avec immunosuppression ;

• les maladies dysimmunitaires (syndrome de Gougerot-Sjögren, thyroïdite d’Hashimoto) ;

• l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

2. Certains LNH peuvent être induits par un virus :

• le lymphome de Burkitt endémique africain lié au virus d’Epstein-Barr (EBV) [6] ;

• certains lymphomes T liés au virus T-lymphotrope 1 humain (HTLV-1) ;

• les lymphomes des immunodéprimés et EBV ;

• le virus de l’hépatite C associé à certains lymphomes de bas grade histologique [7].

3. La stimulation antigénique chronique induite par Helicobacter pylori est un facteur favorisant la survenue du lymphome de type MALT gastrique [8].

Une fois le diagnostic histologique établi, le bilan initial doit permettre d’évaluer l’ensemble des aires ganglionnaires et/ou atteintes extraganglionnaires atteintes. Il comprend au minimum :

• tomodensitométrie (TDM) thoraco-abdomino-pelvien ± cervical ;

• positon emission tomography scan (PET scan) corps entier (pas pour certaines histologies) ;

• biopsie ostéomédullaire ;

• ponction lombaire pour les LNH agressifs.

D’autres explorations seront guidées par les points d’appel cliniques : imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale, échographie testiculaire, exploration digestive, explorations osseuses, examen ophtalmologique, etc.

Ce bilan permet de définir le stade selon la classification d’Ann Arbor (tableau 11-6).

Les atteintes extraganglionnaires peuvent atteindre la sphère ORL, le tractus digestif, le foie, la glande mammaire, les gonades, les os, la peau, la moelle osseuse et le système neurologique périphérique et central y compris l’œil (vitré et nerf optique). Les annexes de l’œil (glandes lacrymales, conjonctive) sont une localisation classique des lymphomes de type MALT.

Les index pronostiques diffèrent selon l’histologie. Pour les LNH agressifs, l’index pronostique international (IPI) dépend du stade d’Ann Arbor, du PS, du taux de LDH (lacticodéshydrogénase) initial, de l’âge et du nombre d’atteintes extraganglionnaires. L’index pronostique international pour les lymphomes folliculaires (follicular lymphoma international prognostic index ou FLIPI) intègre le stade, le taux de LDH, le taux d’hémoglobine, le nombre de sites ganglionnaires atteints et l’âge (tableau 11-7) [9].

Avec les traitements plus récents associant le rituximab à la chimiothérapie, l’IPI garde sa valeur pronostique mais semble n’identifier que trois groupes :

• un groupe avec zéro facteur de très bon pronostic (survie globale à 4 ans de 94 %) ;

• un groupe avec un ou deux facteurs de bon pronostic (survie globale à 4 ans de 79 %) ;

• un groupe avec trois à cinq facteurs de moins bon pronostic (survie globale à 4 ans de 55 %) [11].

Le traitement repose sur la polychimiothérapie séquentielle associée aux anticorps monoclonaux anti-CD20 dans les lymphomes de type B. Le type de polychimiothérapie dépend du type histologique et de l’âge. La polychimiothérapie classique de type CHOP (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone) des LNH diffus à grandes cellules B associe une anthracycline, du cyclophosphamide, de l’oncovin et des corticoïdes. La chirurgie d’exérèse n’a pas de place dans le traitement des lymphomes. La place de la radiothérapie est controversée selon les études dans les LNH agressifs. Un traitement de consolidation par chimiothérapie intensive avec support hématopoïétique peut être indiqué dans certaines situations.

Schématiquement, les traitements actuels des LNH diffus à grandes cellules B chez les patients de moins de 60 ans, et selon l’IPI, ont un taux de réponse complète compris entre 60 et 90 %, et une survie long terme comprise entre 55 et 90 %.

Des progrès majeurs ont été accomplis ces dernières années et démontrés grâce à des études prospectives multicentriques :

• importance de l’association de l’anti-CD20 à la chimiothérapie dans les LNH diffus à grandes cellules B [12] ;

• intérêt du traitement d’entretien par anti-CD20 pour les LNH folliculaires en bonne réponse thérapeutique après le traitement d’induction [13] ;

• intérêt de l’aracytine à haute dose et d’une consolidation par intensification thérapeutique avec support hématopoïétique pour les LNH du manteau [14] ;

• intérêt d’un traitement, selon les schémas pédiatriques, pour les LNH de type Burkitt de l’adulte [15].

Les études en cours concernant par exemple les LNH diffus à grandes cellules B tendent à une désescalade ou à une intensification des traitements selon la rapidité et la qualité de la réponse thérapeutique évaluée par la réponse métabolique mesurée par le PET scan au fluor FDG (fluorodésoxyglucose).

Les lymphomes de la zone marginale représentent entre 5 et 17 % de l’ensemble des lymphomes non hodgkinien (LNH) de l’adulte selon les séries.

Le lymphome de type MALT est le plus fréquent des sous-types de lymphomes de la zone marginale, représentant entre 50 et 70 % des MZL soit 8 % environ des LNH, le plaçant au troisième rang des LNH de l’adulte. La médiane d’âge est de 60 ans au diagnostic, avec une prépondérance modérée chez la femme. Certaines études ont montré une variabilité de l’incidence en fonction de zones géographiques, par exemple on note une incidence augmentée dans le nord de l’Italie du lymphome de MALT de localisation gastrique. Il est également intéressant de noter que l’incidence de la localisation gastrique est en baisse alors qu’elle augmente régulièrement dans les autres localisations dont l’œil avec des sujets plus jeunes [19].

Ce sous-type anatomo-pathologique de lymphome de type MZL diffère des autres sous-types (splenic marginal zone lymphoma, nodal marginal zone lymphoma), en se développant dans des organes où il n’existe pas physiologiquement de tissu lymphoïde.

Six agents bactériens sont maintenant identifiés comme agents pathogènes associés aux lymphomes de la zone marginale de type MALT. Helicobacter pylori est le mieux caractérisé d’entre eux, associé au lymphome gastrique de type MALT. Pour les formes extradigestives oculaires, le lien entre l’infection à Chlamydophila psittaci et l’atteinte lymphomateuse orbitaire est très discuté. La bactérie n’a été retrouvée associée à la localisation conjonctivale que dans quelques régions du globe [19].

Cette stimulation antigénique chronique, par des auto-antigènes et/ou des agents pathogènes microbiens, induit une prolifération polyclonale B initiale et permet d’expliquer l’apparition d’infiltrats lymphoïdes dans des sites extranodaux [20].

Cette stimulation immunitaire induit une accumulation de tissus lymphoïdes dans des sites typiques pour chaque entité de lymphomes des muqueuses.

Les lymphomes de MALT présentent des aberrations chromosomiques récurrentes, dont des translocations chromosomiques, ou des aberrations équilibrées.

La translocation t(11;18)(q21;q21) est la plus fréquente des anomalies chromosomiques structurales dans le lymphome de MALT ; présente dans 10 à 50 % des lymphomes gastriques de type MALT, elle est rarement retrouvée dans les autres formes de lymphome non hodgkinien, à l’exception de l’atteinte pulmonaire.

La présence de cette translocation t(11;18) (q21;q21) dans les MALT est corrélée avec la perte d’une instabilité génétique ou des déséquilibres chromosomiques.

L’accumulation d’anomalies génétiques permet une autonomisation de prolifération indépendamment de la stimulation antigénique chronique. Ces anomalies acquises peuvent induire la transformation de lymphomes à petites cellules en lymphomes à grandes cellules.

La présentation clinique varie au diagnostic selon la localisation de l’atteinte lymphomateuse, même si certaines caractéristiques sont habituellement retrouvées. La plupart des patients présentent au diagnostic :

• un état général conservé ;

• l’absence de signe clinique d’évolutivité : absence de sueurs nocturnes profuses, absence de perte de poids supérieure à 10 % du poids habituel en 6 mois et fébricule à prédominance vespérale sans étiologie infectieuse retrouvée depuis plus de 3 semaines ;

• l’absence d’anomalie biologique de mauvais pronostic, telle l’élévation de la β2-microglobulinémie et du taux de LDH.

La maladie est localisée dans la majorité des cas (atteinte multifocale dans 30 à 40 % des cas).

La dissémination de la maladie peut se faire à d’autre atteinte muqueuse ou bien à partir d’un site muqueux vers une atteinte viscérale splénique, médullaire ou hépatique. L’atteinte médullaire est retrouvée chez 20 % des patients au diagnostic. Enfin le risque de dissémination est significativement augmenté chez les patients ayant une atteinte non digestive (thyroïde, poumon, glandes salivaires, peau, orbite).

Le staging des lymphomes indolents de type MALT quelle que soit la localisation peut se faire selon la classification de Ann Harbor utilisée pour les lymphomes d’une manière générale. Elle s’applique cependant mal aux lymphomes des annexes de l’œil et des orbites où une classification TNM (tumor-nodes-metastases) est plus appropriée [21]. La classification TNM (tableau 11-9) est établie après un bilan fait par les hématologistes.

L’atteinte oculaire des lymphomes de bas grade (lymphome de MALT et plus rarement lymphome du manteau) est la plus fréquente des atteintes oculaires liées à un lymphome. Les données épidémiologiques montrent une augmentation d’incidence de ces lymphomes des annexes de l’œil de 6,3 % par an [19]. C’est la tumeur la plus fréquente des annexes oculaires représentant 55 % de celles-ci [22]. Les atteintes des annexes oculaires par le lymphome sont dues, par ordre décroissant, à des lymphomes extraganglionnaires de la zone marginale associée aux muqueuses (MALT), à des lymphomes folliculaires (environ 20 %) et à des lymphomes diffus à grandes cellules (environ 8 %). Plus rarement, on peut rencontrer des lymphomes du manteau, lymphomes lymphocytiques, lymphomes lymphoplasmocytaires. Enfin, 10 à 32 % des atteintes sont une atteinte secondaire à un lymphome systémique [23].

Ces localisations des annexes sont de gravité variables allant de la simple hyperplasie lymphocytaire bénigne réactionnelle au lymphome malin agressif.

Le diagnostic repose sur la biopsie d’une lésion qui révèle une prolifération dont l’organisation est caractéristique de petits lymphocytes B CD20+, CD10–, CD23–, BCL-6–, CD3+ et en général CD5–. La monoclonalité peut être retrouvée par les techniques de PCR et l’immuno-histochimie signale une translocation t(11;14)(q13;q32). D’autres translocations peuvent être découvertes, par exemple t(3;14)(p14;q32) retrouvée dans 20 % des cas qui juxtapose le gène FOXP1 au gène promoteur des IgH.

La physiopathogénie a fait l’objet de nombreux débats pour retrouver un agent pathogène déclenchant la prolifération lymphocytaire. Si Helicobacter pilori a été démontré comme acteur dans le lymphome de l’estomac, cela reste non établi dans le lymphome des annexes. Certaines équipes ont montré une association entre le MALT de la conjonctive et l’ADN de Chlamydophila psittaci (la plupart du temps en Asie) mais d’autres équipes ne retrouvent pas ces résultats, en particulier en Europe [24]. Il n’est pas actuellement démontré que le MALT de la conjonctive est associé à une infection bactérienne quelle qu’elle soit [25].

Sur le plan clinique, les sites atteints sont de préférence : l’orbite (40 %) induisant un syndrome orbitaire suivi de la conjonctive (35-40 %) produisant une lésion conjonctivale souvent localisée dans les culs-de-sac rose saumoné assez typique ; la glande lacrymale (10-15 %) ; les paupières (10 %). En général, l’atteinte est unilatérale mais peu gagner les deux yeux simultanément ou de manière différée dans 10 à 15 % des cas [22, 23].

Les lésions sont d’évolution lente et le diagnostic peut être établi plusieurs années après le début des symptômes, en particulier dans la forme conjonctivale.

Le diagnostic repose sur la biopsie des lésions qui ne doivent pas être fixées mais données à l’état frais en anatomo-pathologie pour pouvoir réaliser les immuno-marquages.

À côté de ces atteintes des annexes de l’œil ou de l’orbite, il existe une atteinte beaucoup plus rare correspondant à une infiltration de l’uvée. L’atteinte de l’uvée antérieure est exceptionnelle et induit une infiltration de l’iris ou du corps ciliaire ; l’atteinte de l’uvée postérieure se présente comme une infiltration de la choroïde jaunâtre, la choroïde est épaissie de façon plus ou moins diffuse avec des plis choroïdiens et un décollement exsudatif rétinien. L’échographie oculaire B montre un épaississement choroïdien plutôt diffus avec parfois un épaississement en arrière de la sclère. Le diagnostic à ce stade est souvent erroné, on évoque une sclérite postérieure, une pseudo-tumeur inflammatoire de l’orbite ou une métastase choroïdienne. Il est aussi souvent fait tardivement après échec d’un traitement corticoïde ou immunosuppresseur pour une supposée sclérite et un bilan d’extension négatif excluant un carcinome primitif. Le diagnostic repose sur la mise en évidence des cellules tumorales soit ab externo par une biopsie de la sclère soit ab interno par une biopsie choroïdienne (fig. 11-29) [26].

Une fois le diagnostic établi, un bilan d’extension s’impose qui sera fait par les hématologues. Il existe également une classification TNM pour l’atteinte oculaire des lymphomes de MALT [21]. Celle-ci semble plus appropriée que la classique classification de Ann Arbor pour cette localisation (voir plus haut).

En dépit d’une abondante littérature sur les caractéristiques physiopathologiques des lymphomes de MALT, il n’existe que quelques séries rétrospectives où il est question de la place de la chirurgie, de la chimiothérapie ou de la radiothérapie. L’IELSG a permis de coordonner cependant quelques études prospectives.

L’oncogenèse unique de ce type de maladie, liée à des co-facteurs pathogènes impliqués dans l’initiation de l’hémopathie, a un impact sur le traitement. Pour les maladies localisées, l’éradication d’Helicobacter pylori au niveau gastrique par une antibiothérapie ciblée permet l’obtention d’une régression complète lymphomateuse dans environ 80 % des cas.

Dans les localisations extragastriques comme la conjonctive, le traitement local antibiotique n’a jamais démontré d’intérêt.

Dans les formes localisées, une radiothérapie ou une chirurgie peuvent être indiquées, permettant un excellent contrôle de la maladie [27]. Pour les formes disséminées au diagnostic, l’utilisation de chimiothérapies de type alkylant (Chloraminophène^® ou Alkéran^®) ou des analogues des purines (fludarabine) permet d’induire des taux de réponse complète dans 75 % des cas, avec une EFS (event free survival) et une OS (overall survival) à 5 ans respectivement à 50 % et 75 %. Les anthracyclines ne sont classiquement utilisées qu’en cas de transformation du lymphome indolent en lymphome agressif à grandes cellules B ou en cas de critères de forte masse tumorale définie par une masse de taille supérieure à 7 cm et/ou un taux élevé de LDH.

L’activité clinique de l’anticorps monoclonal anti-CD20 de type MabThera^® a été démontrée dès 2003, dans les atteintes nodales et extranodales de lymphomes de la zone marginale, avec une réponse tumorale de l’ordre de 75 % lorsqu’il est utilisé en première ligne thérapeutique. Les patients atteints de lymphome de type MALT ont une évolution favorable avec une survie à 5 ans entre 86 et 95 % sans différence significative entre les formes digestives et les formes non gastro-intestinales d’une part et entre les formes localisées et les formes disséminées d’autre part.

Les choristomes sont supposés se former chez l’embryon entre la 5^e et 10^e semaine de gestation, ils sont dus à une transformation métaplasique du mésoblaste ou de reliquats lors de la fermeture des fissures fœtales. Ils sont classés en trois grades :

• les dermoïdes du limbe de grade I sont des lésions superficielles localisées au niveau du limbe et mesurant moins de 5 mm ;

• les dermoïdes du limbe de grade II représentent des lésions plus larges recouvrant la plupart de la cornée et avec une extension profonde au niveau du stroma atteignant parfois jusqu’à la membrane de Descemet sans l’impliquer ;

• le grade III est le plus rare avec des lésions très étendues de la cornée et pouvant atteindre jusqu’à l’épithélium pigmentaire de l’iris.

Les dermoïdes du limbe sont des lésions congénitales visibles dès la naissance. Selon son extension, la lésion peut conduire à une amblyopie ou un astigmatisme oblique aplatissant la cornée et revêtir un aspect inesthétique chez l’enfant. L’étude de Nevares rapporte que 76 % des dermoïdes du limbe sont situés en inférotemporal et 22 % en supérotemporal (fig. 11-42) [2]. L’étude histologique retrouve de 7 à 33 % de choristomes selon les études. Ils peuvent être associés à d’autres lésions oculaires telles que les staphylomes scléraux, les aniridies, les aphakies congénitales, les cataractes congénitales ou les microphtalmies.

La transmission peut être génétique, soit : autosomique dominante, récessive, liée à l’X ou multifactorielle. Les dermoïdes du limbe peuvent être associés à divers syndromes et en particulier le syndrome de Goldenhar (fig. 11-43) et le syndrome de Franceschetti (ou syndrome de Treacher-Collins). Certains dermoïdes du limbe peuvent être associés à des nævi épidermiques qui doivent être surveillés. Les nævi sébacés doivent être identifiés, car ils peuvent donner lieu à des transformations malignes.

La prise en charge est médico-chirurgicale.

La prise en charge médicale comporte la correction de l’astigmatisme induit et la rééducation de l’amblyopie.

Les études rapportent que 50 à 68 % des dermoïdes ne nécessitent qu’une exérèse chirurgicale simple [3]. L’indication est en général portée devant : la taille de la lésion ; l’astigmatisme induit avec éventuelle amblyopie difficile à rééduquer ; l’aspect esthétique. L’indication chirurgicale doit être discutée avec les parents en indiquant le risque potentiel de cicatrice. Un certain nombre de techniques chirurgicales ont été décrites dans la littérature depuis la simple exérèse jusqu’à la kératoplastie lamellaire ou transfixiante selon le grade de la lésion ou en faisant appel à une reconstruction par greffe de membrane amniotique en multicouche [4, 5]. Un bilan sera effectué sur la taille et la profondeur du dermoïde de façon à poser l’indication et la technique chirurgicale adaptée. Certains cas extrêmes de grade III, s’accompagnant de micro-ophtalmie, nécessitent une reconstruction du segment antérieur complexe ou parfois même une éviscération si le globe n’est pas fonctionnel. La prise en charge médico-chirurgicale vise à une récupération fonctionnelle réfractive et esthétique.