Les réactions d’intolérance aux médicaments ayant un substrat immunologique représentent en moyenne 3 à 10 % des prescriptions, mais le mécanisme immunologique est souvent très difficile à identifier, car il peut être primitif ou secondaire, et souvent indiscernable d’une réponse inflammatoire non spécifique. Malgré le terme d’allergie habituellement utilisé, ces réactions répondent rarement à un mécanisme d’hypersensibilité immédiate de type I, mais plutôt à celui d’une hypersensibilité retardée de type IV avec eczéma de contact, même si des combinaisons entre les différents mécanismes peuvent exister [2].

La plupart des médicaments ont un poids moléculaire faible, compris entre 500 et 1000 Da, et ne sont pas immunogènes directement. Pour le devenir, ils doivent former avec les protéines du sujet des conjugués stables qui seront alors sensibilisants : ils se comportent ainsi comme des haptènes. Parfois, c’est un métabolite ou un produit de dégradation du médicament, voire une impureté, qui constituent l’haptène sensibilisant. Les manifestations dans ces cas sont essentiellement palpébrales, créant ou aggravant des blépharites souvent discrètes ou décalées dans le temps, ce qui les rend d’autant plus difficiles à différencier de la pathologie sous-jacente.

L’allergie aux collyres se manifeste cliniquement par des symptômes variés : œdème palpébral, eczéma, hyperhémie conjonctivale, larmoiement, sensations de brûlure ou démangeaisons, pouvant aller jusqu’à la conjonctivite gigantopapillaire qui, en général, fait évoquer le diagnostic et motive un arrêt du traitement (fig. 12-1). Les signes peuvent également être plus discrets (chémosis isolé, discrètes papilles conjonctivales), sans eczéma palpébral systématique, rendant le diagnostic parfois plus difficile, surtout lorsque le traitement était initialement bien toléré et que les manifestations sont apparues progressivement (fig. 12-2). Il est important de rappeler que la bonne tolérance apparente à un traitement pendant des mois ou même des années n’exclut pas le rôle de celui-ci dans les manifestations observées cliniquement.

Certains médicaments, et en particulier les conservateurs, sont avant tout irritants [2, 3], par un effet cytotoxique pur, le pH, l’osmolarité de la solution ou même une photosensibilisation. Certaines substances peuvent être allergisantes à faible concentration et irritantes à fortes doses. La toxicité du produit peut entraîner la nécrose des cellules cornéoconjonctivales ou induire une cascade de mécanismes actifs aboutissant à leur dégénérescence par apoptose. Dans les deux cas, les tissus de la surface oculaire ainsi agressés vont induire des réactions inflammatoires réactionnelles, sur un mode de réponse cicatricielle plutôt qu’immunologique (fig. 12-3a). Les médiateurs de l’inflammation sont cependant très similaires, quel qu’en soit le mode de déclenchement, et les infiltrats inflammatoires sont peu différents. Toutefois, le mode souvent chronique de ces effets irritatifs conduit à long terme à une infiltration permanente par des cellules inflammatoires et des fibroblastes.

Théoriquement, à la différence des réactions immunologiques qui demandent une sensibilisation préalable, les effets toxiques peuvent se manifester dès le premier contact. Bien souvent, cependant, ils n’apparaissent qu’après une dose cumulée, ce qui peut demander plusieurs semaines, mois ou même années, ou n’apparaître que sur des surfaces oculaires déjà malades, comme dans le cas d’un syndrome sec oculaire. À l’arrêt des agents toxiques responsables, ces lésions sont en général réversibles (fig. 12-3b).

La toxicité de certains médicaments peut s’exercer de manière indirecte [3]. C’est le cas par exemple des antibiotiques, des antiviraux et des corticoïdes qui entraînent une modification de la flore microbienne conjonctivopalpébrale. Certains effets passent par une altération du film lacrymal qui va indirectement perturber la surface oculaire. Une toxicité directe des conservateurs pour les mucocytes conjonctivaux ou goblet cells, une diminution de la sécrétion lacrymale aqueuse principale (parasympatholytiques, vasoconstricteurs) ou un effet détergent pour la phase lipidique du film (en particulier avec les ammoniums quaternaires qui constituent la classe actuelle principale des conservateurs) sont autant d’effets toxiques très fréquemment rencontrés avec les collyres contenant un conservateur (fig. 12-4).

L’obstruction des voies lacrymales par des mécanismes inflammatoires et/ou immunologiques peut également constituer un mécanisme perturbateur important pour la surface oculaire, avec des modifications du drainage lacrymal et de la flore microbienne. Dans ces conditions, le larmoiement induit devient très difficile à interpréter.

Enfin, il ne faut pas oublier toutes les combinaisons possibles entre divers mécanismes qui rendent extrêmement complexes les tableaux clinico-biologiques et difficiles leur diagnostic et leur traitement. Les conservateurs administrés sur des yeux secs vont ainsi être cytotoxiques pour les cellules épithéliales déjà fragilisées, détruire les mucocytes survivants et dissoudre un film lacrymal déjà pathologique [4]. Comment interpréter alors la part respective de la pathologie initiale, qui touche elle-même le film lacrymal et ses constituants, et des effets aggravants d’une partie de son traitement, venant paradoxalement annihiler l’effet thérapeutique du principe actif ou du lubrifiant ?

Aujourd’hui, la plupart des patients glaucomateux bénéficient d’un traitement médical, proposé en première intention dans la majorité des cas, comme cela est préconisé d’ailleurs dans les directives de l’European Glaucoma Society (EGS) [5]. Ainsi, le traitement médical est administré sur de longues périodes, le plus souvent à vie, avec passage à une multithérapie lorsque la cible pressionnelle n’est pas atteinte, excepté en cas de recours à la chirurgie ou au laser.

D’après les données des études cliniques prospectives randomisées, la tolérance des traitements antiglaucomateux semble satisfaisante, avec seulement une faible proportion de patients exclus en raison d’une intolérance locale ou d’une allergie oculaire. Dans l’étude de Van der Valk et al., méta-analyse de 28 études cliniques randomisées, le pourcentage global de patients exclus était de 0 à 16 %, la plupart des études ayant un taux d’exclusion inférieur à 8 % [6]. Ainsi, nous pensons que les effets indésirables des collyres sur la surface oculaire sont le plus souvent sous-estimés dans ces études, et ce pour plusieurs raisons. Tout d’abord, les études cliniques sur le traitement du glaucome sont rarement réalisées sur de longues périodes, en général sur quelques mois seulement, ce qui est éloigné de la réalité de la vie des patients glaucomateux [4]. En effet, les effets de composés toxiques peuvent mettre plusieurs années avant de s’accumuler au point de s’exprimer cliniquement, et sont ainsi probablement largement sous-estimés par les études cliniques randomisées réalisées sur des durées courtes. De plus, pour des raisons éthiques de méthodologie, les patients présentant une hypersensibilité connue au principe actif d’un collyre ou d’un conservateur, ou les patients présentant une pathologie associée de la surface oculaire (sécheresse oculaire sévère, blépharite, allergie chronique) ne sont pas inclus dans ces études afin d’éviter des biais potentiels. Or, 15 à 34 % des patients de plus de 65 ans (glaucomateux ou non) présenteraient une sécheresse oculaire [7] pouvant majorer les effets indésirables liés au collyre et réduisant les capacités de défense de la cornée et de la conjonctive vis-à-vis du toxique. Enfin, en pratique clinique, plusieurs traitements concomitants sont souvent prescrits, une large proportion de patients nécessitant une multithérapie. Cela est bien illustré par les données de l’Ocular Hypertension Treatment Study (OHTS), dans laquelle environ 40 % des patients présentant une hypertonie oculaire initialement bénéficiaient d’une bithérapie à 5 ans, et 9 % de trois traitements ou plus, avec une proportion plus élevée encore chez les Afro-Américains [8]. Il est facile de comprendre qu’une multithérapie est susceptible de majorer les effets secondaires de chaque composé pris individuellement, soit par l’existence d’interactions médicamenteuses, soit par un effet additif. Cela est particulièrement vrai pour les conservateurs qui sont susceptibles d’être instillés jusqu’à 4 ou 5 fois/jour en fonction du traitement prescrit.

Ainsi, les essais cliniques randomisés ne sont pas toujours révélateurs de la réalité pour toutes les raisons citées précédemment. Or, les effets secondaires des collyres antiglaucomateux prescrits au long cours, souvent sous-estimés par ces études, sont réels, pouvant aller des classiques réactions allergiques au plus fréquent syndrome sec, jusqu’à la pseudo-pemphigoïde toxique.

Pour les raisons expliquées plus haut, les signes cliniques et symptômes en rapport avec la surface oculaire contrastent avec les données des études prospectives chez les patients traités pour un glaucome. Ainsi, dans une étude européenne portant sur 9 658 patients, plus de 40 % des patients traités pour un glaucome ou une hypertonie oculaire présentaient des symptômes d’atteintes de la surface oculaire comme des douleurs ou un inconfort à l’instillation, des sensations de corps étranger, des brûlures ou démangeaisons, des sensations d’œil sec, et plus de 20 % des signes cliniques à type de blépharites, d’hyperhémies conjonctivales ou de kératites [9]. Plus récemment, Leung et al. ont analysé, aux États-Unis, l’impact de la surface oculaire dans la prise en charge de patients atteints de glaucome primitif à angle ouvert (GPAO) ou d’hypertonie oculaire (HTO) chez 101 patients [10]. Dans cette étude utilisant le questionnaire OSDI (Ocular Surface Disease Index), plus de la moitié des patients (59 %) ont rapporté des symptômes dans un œil au moins, avec une atteinte sévère chez 27 % d’entre eux. Le test de Schirmer a révélé une diminution de la production lacrymale chez 61 % des patients sur un œil au moins, avec 35 % d’atteinte sévère. Le test au vert de lissamine était positif sur la conjonctive et/ou la cornée dans 22 % des cas, et le temps de rupture du film lacrymal diminué chez 78 % des patients, sévèrement dans 65 % des cas. Une autre étude observationnelle multicentrique, réalisée sur 20 506 patients glaucomateux en Allemagne, a retrouvé une sécheresse oculaire chez près de la moitié des patients, la prévalence étant plus élevée chez les femmes (56,9 versus 45,7 %) [11]. Ces résultats étaient concordants avec ceux de l’étude multicentrique américaine plus récente de Fechtner et al. chez 630 patients traités, où 48,4 % d’entre eux présentaient des symptômes de sécheresse oculaire [12]. De plus, dans cette étude, le score OSDI était plus élevé chez les patients multitraités, par rapport aux patients n’utilisant qu’une monothérapie.

Ces résultats ont été confirmés par ceux d’une autre étude observationnelle multicentrique française réalisée récemment sur 516 patients traités pour un GPAO ou une HTO qui visait à déterminer la prévalence des pathologies de la surface oculaire chez les patients glaucomateux traités et à identifier des facteurs de risque chez ces patients [13]. Une atteinte de la surface oculaire a été retrouvée chez 51 % des 516 patients, dont 21 % évalués comme étant modérés à sévères. Aucun symptôme particulier ne s’est distingué des autres et, comme on pouvait s’y attendre, la sécheresse oculaire, les brûlures et la sensation de corps étranger dans l’œil ont été les symptômes les plus fréquemment signalés. Le signe oculaire le plus notablement observé a été un temps de rupture du film lacrymal réduit, révélateur d’une instabilité du film lacrymal. Une hyperhémie oculaire ou péri-oculaire a également fréquemment été observée, tandis que la coloration de la cornée et de la conjonctive constituait un indicateur fiable de sévérité. Comme on pouvait s’y attendre, les patients les plus âgés, ceux dont les durées de traitement étaient les plus longues et ceux atteints d’un glaucome plus sévère étaient les plus susceptibles de présenter une atteinte plus importante de la surface oculaire. La sévérité de la maladie s’est avérée être un facteur indépendant dans les analyses multivariées, tout comme une pression oculaire plus élevée au moment de l’examen. Ces patients étaient probablement traités avec un nombre plus important de médicaments, et la sévérité de la maladie pourrait avoir nécessité des valeurs cibles de pression plus basses et, par conséquent, un collyre supplémentaire. Un lien net a ainsi été observé entre les altérations de la surface oculaire et le nombre de médicaments : 38 % dont 13 % de sévères en cas de monothérapie ; 54 % dont 23 % de sévères en cas de bithérapie ; 71 % dont 33 % de sévères en cas de trithérapie et plus. Même avec une monothérapie, une forte proportion de patients a donc présenté des modifications de la surface oculaire, proportion bien plus élevée que ce que laissent présager les essais randomisés de courte durée.

De plus, 40 % de la population de l’étude avait signalé des antécédents de modification de traitement liée à des problèmes de surface oculaire. Ces antécédents pouvaient comprendre l’arrêt d’un traitement mal toléré, le changement pour un autre médicament, une trabéculoplastie au laser ou une intervention chirurgicale en raison d’une intolérance au niveau de la surface oculaire, ou l’ajout d’un traitement symptomatique afin de soulager les signes ou symptômes de la surface oculaire, tels des substituts lacrymaux ou des médicaments contre l’allergie.

L’utilisation de traitements antiglaucomateux au long cours a aussi été incriminée dans le développement d’une fibrose conjonctivale, entraînant une rétraction conjonctivale avec cicatrisation conjonctivale excessive pouvant être à l’origine d’une pseudo-pemphigoïde ou évoluer vers une rétraction conjonctivale avec atteinte cornéenne (fig. 12-5) [14]. Sur le plan histologique, cette fibrose est vraisemblablement la conséquence d’une augmentation de la densité fibroblastique dans la substantia propria, en rapport avec une augmentation du nombre de cellules inflammatoires [15–17]. Dans une série de 145 patients présentant une pseudo-pemphigoïde, publiée par Thorne et al., la première cause de pseudo-pemphigoïde était l’exposition aux collyres antiglaucomateux [18].

L’échec de la chirurgie filtrante du glaucome, quelle que soit la technique utilisée (trabéculectomie perforante ou non), est dans la majorité des cas la résultante d’une cicatrisation conjonctivale excessive au niveau de la bulle de filtration dans les mois suivant la chirurgie. Cela se caractérise par une prolifération fibroblastique anormale et une inflammation conjonctivale accrue associées à une fibrose excessive qui vient bloquer la sortie d’humeur aqueuse au niveau de l’espace sous-conjonctival. Aux classiques facteurs de risque de fibrose – patients mélanodermes, contexte inflammatoire, jeune âge, reprise chirurgicale, etc. – vient s’ajouter l’inflammation préopératoire conjonctivale, conséquence d’un traitement au long cours par les collyres antiglaucomateux [19, 20]. Broadway et al., notamment, ont montré une relation significative entre le risque d’échec de la chirurgie et le nombre de collyres utilisés d’une part, et la durée du traitement d’autre part [19]. Cela a fait l’objet, pendant la même période et par la suite, à la fois d’études histopathologiques sur des biopsies ou empreintes conjonctivales (fig. 12-6 et 12-7), et d’études cliniques prospectives ou observationnelles qui ont incriminé notamment les conservateurs. Ce n’est que récemment que le rôle supposé des conservateurs a été confirmé avec la démonstration épidémiologique d’un lien entre le taux d’échec et le nombre de collyres contenant du chlorure de benzalkonium (BAK) utilisés avant la chirurgie [21].

Nous avons cité précédemment la chlorpromazine, antidépresseur de la famille des phénothiazines, pour sa capacité à induire des dépôts dans la cornée, la conjonctive et le cristallin [43, 58]. Les dépôts intracornéens sont bruns, granulaires et situés dans le stroma postérieur. L’atteinte est asymptomatique mais dose-dépendante et affecte la partie cornéenne exposée à la lumière. Les anomalies disparaissent à l’arrêt du traitement, mais cela peut prendre plusieurs années [59].

La clofazimine, antilépreux déjà décrit précédemment pour les dépôts dans les épithéliums cornéens et conjonctivaux, peut aussi s’accumuler sous forme de complexes cristallins dans le stroma cornéen antérieur chez la moitié des patients traités [60]. L’atteinte est asymptomatique et réversible à l’arrêt du traitement.

L’isotrétinoïne, utilisée dans les formes sévères d’acné, peut induire la formation de dépôts cornéens dans le stroma antérieur sur toute la surface de la cornée. L’incidence est cependant faible, estimée à 5 % des cas. L’atteinte est asymptomatique et réversible à l’arrêt du traitement [61].

Récemment, le nicorandil, un médicament anti-angoreux, a été impliqué dans des cas d’atteinte stromale avec ulcération cornéenne, pouvant aller jusqu’à la perforation [62–64]. Ce médicament est aussi connu pour donner des ulcérations cutanées et digestives parfois graves. La physiopathogénie est mal connue. Deux métabolites, la nicotinamide et l’acide nicotinique, sont impliqués en raison de leurs effets sur la vascularisation et la trophicité épithéliale [65].

La rifabutine, traitement des infections à mycobactéries atypiques (Mycobacterium avium complex ou MAC), a largement été décrite dans les années 1990 comme pourvoyeur d’uvéites antérieures avec hypopion (rapidement réversibles à l’arrêt du traitement). En dehors de toute inflammation, des dépôts cornéens endothéliaux sont aussi possibles [66, 67]. Ils sont fins, stellaires, débutent en périphérie de la cornée, mais n’induisent aucun trouble visuel. Leur fréquence globale, d’environ 20 %, augmente en réalité avec la durée du traitement.

La chlorpromazine (phénothiazine déjà décrite pour les dépôts épithéliaux et intrastromaux) peut aussi entraîner des dépôts endothéliaux [43, 68].

De même, l’amantadine, décrite ci-dessus pour le stroma, a été associée à des cas de d’œdème cornéen sans inflammation, mais responsable d’une baisse sévère de la vision [69–71]. La microscopie confocale a confirmé l’origine endothéliale de l’atteinte. Certains cas peuvent être irréversibles malgré l’arrêt du traitement [70, 71], imposant alors la réalisation d’une greffe de cornée transfixiante [70] ou d’une greffe endothéliale (Descemet’s stripping automated endothelial keratoplasty ou DSAEK) [71]. Dans ce dernier cas, l’analyse histologique des tissus prélevés montre une raréfaction des cellules endothéliales.

Pour information, l’encadré 12-1 rappelle les différentes classes thérapeutiques et/ou molécules actuellement retirées du marché et connues pour être responsables d’atteintes cornéennes [72].

Cette classe thérapeutique, qui a fait l’actualité il y a quelques années avec le retrait du marché du rofécoxib (Vioxx^®) en raison d’effets indésirables vasculaires, comporte désormais cinq substances disponibles en France : le célécoxib, le parécoxib (prodrogue du valdécoxib), l’étoricoxib, l’étodolac et la nimésuline. Ils sont tous utilisés comme anti-inflammatoire en rhumatologie, sauf le parécoxib dont l’indication est l’analgésie postopératoire. Ils peuvent être responsables de conjonctivites, sans signes spécifiques, rapidement réversibles à l’arrêt du traitement [73]. Bien que le mécanisme n’en soit pas élucidé, le passage de produit dans les larmes pourrait expliquer cette irritation. Les anti-COX-2 peuvent aussi induire une myopisation, comme certaines autres substances, probablement aussi par œdème du corps ciliaire d’origine immuno-allergique [74].

Ils sont utilisés dans l’ostéoporose, la maladie de Paget, l’hypercalcémie maligne, l’ostéolyse maligne et le myélome. Leur utilisation à grande échelle dans les années 2000 a rapidement conduit à la constatation d’effets indésirables oculaires d’ordre inflammatoire [75, 76], notamment des uvéites, sclérites, épisclérites et conjonctivites. Les atteintes conjonctivales ont été rapportées avec de nombreux biphosphonates (pamidronate, alendronate, étidronate, risédronate et acide zolédronique). Elles apparaissent dans les 48 heures après la prise du médicament et se manifestent par une rougeur, un larmoiement, une photophobie et parfois un brouillard visuel. Si le traitement est arrêté, la conjonctivite est résolutive en quelques jours. Elle peut récidiver si le traitement est repris, mais souvent de façon moins importante. Il ne semble d’ailleurs pas indispensable d’arrêter le traitement devant un premier épisode de conjonctivite sous biphosphonate, si elle est bien tolérée et qu’elle tend à se résoudre [76].

Des formes plus sévères cliniquement peuvent cependant être observées. Des épisclérites ont principalement été décrites avec le pamidronate ; elles sont moins fréquentes que les conjonctivites. Des sclérites peuvent apparaître également avec la prise de pamidronate, d’alendronate et de risédronate. Elles prennent le plus souvent une forme antérieure et restent unilatérales, mais peuvent être associées à une uvéite. Ce type d’épisode inflammatoire important impose l’arrêt du biphosphonate et un traitement anti-inflammatoire local et/ou général [75]. Toutefois, rapportées à la fréquence des prescriptions, les atteintes iatrogènes sclérales par biphosphonate sont rares (environ 0,6 %, soit un cas sur 170 patients) [77].

Cette classe est indiquée dans le traitement des troubles érectiles en raison de son action sur des enzymes des cellules des muscles lisses des parois vasculaires des corps caverneux. En France, trois molécules sont disponibles (sildénafil, vardénafil et tadalafil). Si les effets indésirables visuels (sensation de flou, photophobie et vision bleutée ou cyanopsie) sont classiques et dose-dépendants, la iatrogénie sur la surface oculaire est plus rare [78]. Il s’agit principalement d’une hyperhémie conjonctivale isolée, réversible spontanément, et rarement associée à des douleurs oculaires. En revanche, la rougeur de la face et la congestion nasale sont fréquentes après une telle prise médicamenteuse. Une douleur oculaire peut être présente.

Les phénothiazines et la clofazimine, déjà citées dans les molécules responsables de troubles cornéens, peuvent aussi entraîner des dépôts conjonctivaux, d’ailleurs non symptomatiques.

La prise au long cours de minocycline, antibiotique de la classe des cyclines, peut induire une coloration sclérale, gris-bleu, disposée en bandes de quelques millimètres de haut depuis le limbe, dans l’aire palpébrale [79]. Sa disparition à l’arrêt du traitement n’est pas systématique.

La sécrétion lacrymale étant sous contrôle des systèmes parasympathique et sympathique (la glande lacrymale est directement innervée par les fibres autonomes issues du ganglion sphénopalatin), tous les médicaments à action anticholinergique sont susceptibles de provoquer une réduction du réflexe lacrymal et à terme des symptômes de sécheresse.

Les principaux produits et classes thérapeutiques ayant une action anticholinergique sont indiqués dans l’encadré 12-2.

Les médicaments anti-histaminiques de seconde génération, pourtant classés comme n’ayant pas de propriétés anticholinergiques propres, peuvent néanmoins diminuer la sécrétion lacrymale. À titre d’exemple, des sujets situés dans un environnement adverse mais contrôlé quant aux niveaux d’humidité, de vent et de température, et qui ont recu de la loratadine ou de la cétirizine ont effectivement développé des symptômes de sécheresse, avec en outre augmentation du temps de rupture des larmes et marquage de la conjonctive après coloration [84].

Les 15 β-bloquants actuellement disponibles par voie générale composent une classe médicamenteuse largement utilisée dans la population générale en raison de leurs multiples indications : hypertension artérielle, insuffisance coronaire, certaines arythmies, et même insuffisance cardiaque pour certaines molécules. Un de leurs effets indésirables les plus classiques est justement la diminution de sécrétion de la composante hydrique des larmes. Ils pourraient aussi induire une réduction de la sécrétion de lysozyme et des immunoglobulines A dans les larmes [85]. Ils peuvent donc déclencher ou aggraver un syndrome sec.

Les agonistes des récepteurs α₂ centraux ont une action de diminution de sécrétion des larmes et de la salive. Dans cette classe, la clonidine est principalement responsable de sécheresse oculaire, alors que la méthyldopa, la moxonidine et la rilménidine entraînent plutôt une sécheresse buccale.

Les diurétiques thiazidiques (en particulier l’hydrochlorothiazide, la ciclétanine et l’indapamide) diminuent la sécrétion aqueuse lacrymale [86].

On sait qu’un nombre important de pathologies hormonales, ou même de simples dysfonctionnements, peuvent s’accompagner d’une sécheresse oculaire. Une modification hormonale d’origine thérapeutique représente donc aussi un facteur de risque de sécheresse.

Concernant le traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause, le suivi d’une large cohorte d’environ 25 000 femmes a montré qu’il est un facteur de risque d’apparition d’une sécheresse oculaire symptomatique [87]. Le risque relatif est d’ailleurs plus important dans le cadre d’un traitement par œstrogènes seuls comparé à une association œstroprogestative. Une des explications du rôle du THS dans l’origine du syndrome sec est qu’il aggrave le déséquilibre entre œstroprogestatifs et androgènes, ces derniers devenant de fait proportionnellement encore plus insuffisants, alors qu’on sait leur rôle dans l’homéostasie de l’unité fonctionnelle lacrymale [88].

Il a été également clairement montré que les traitements anti-androgènes induisent une sécheresse oculaire, notamment par altération de la composante lipidique sécrétée par les glandes de Meibomius [89]. Cela a en particulier été démontré à propos de patients traités par des agonistes de l’hormone de libération des gonadotrophines (gonadotropin-releasing hormone ou GnRH), entraînant une diminution de la testostérone circulante, ou par des anti-androgènes non stéroïdiens, inhibant la liaison de la testostérone à son récepteur, ou encore par le finastéride, inhibiteur de la 5-α-réductase, qui elle-même diminue la conversion de la testostérone en un métabolite actif. Tous ces patients présentaient des symptômes de sécheresse oculaire accompagnés d’anomalies des glandes de Meibomius, dont les sécrétions, analysées en chromatographie, étaient modifiées dans leur composition lipidique (augmentation de la quantité relative de cholestérol par rapport aux di- et triglycérides, aux esters de cholestérol et aux esters cireux). Les principaux médicaments à action anti-androgène actuellement disponibles sont présentés dans le tableau 12-1.

L’isotrétinoïne est indiquée dans les formes sévères d’acné résistante aux traitements classiques bien conduits (c’est-à-dire associant une antibiothérapie systémique, à visée antibiotique et anti-inflammatoire, et un traitement topique). L’acitrétine et l’alitrétinoïne sont prescrites pour leur action kératolytique dans des cas sévères de psoriasis ou d’eczéma. Par un mécanisme incomplètement élucidé, les rétinoïdes induisent une diminution de production du sébum et ainsi une diminution de prolifération bactérienne au sein du follicule pileux.

Les effets indésirables oculaires reportés sont de plusieurs ordres : sécheresse, kératite, blépharoconjonctivite, trouble visuel, héméralopie, hypertension intracrânienne bénigne [61, 90–93]. Les effets sur la surface sont liés aux modifications de sécrétion des glandes de Meibomius. Le volume de sécrétion est diminué et la meibographie montre un certain degré d’atrophie des glandes [94]. La conséquence est une augmentation de l’évaporation des larmes avec augmentation de l’osmolarité sans modification du test de Schirmer [94]. L’atteinte semble dose-dépendante. Une étude a comparé des patients traités avec moins de 0,5 mg/kg/jour à des patients recevant des doses supérieures. Le test de Schirmer était équivalent dans les deux groupes mais le temps de rupture des larmes (break-up time ou BUT) était diminué dans le groupe recevant les doses les plus fortes [95]. Toutefois, les principaux signes de sécheresse oculaire induits par l’isotrétinoïne sont réversibles dans le mois suivant l’arrêt du traitement [95, 96].

La plupart des antimitotiques ont pour principal mode d’action de bloquer ou réduire la réplication ou la croissance des cellules à renouvellement rapide, ce qui explique leur effet sur les cellules cancéreuses. L’effet connexe est aussi une atteinte des épithéliums sains mais dont le taux de renouvellement est majeur, ce qui est le cas des épithéliums cornéens et conjonctivaux. Il est donc logique d’observer chez nombre de patients soumis à un traitement antimitotique agressif des signes d’atteinte des muqueuses et donc, pour l’œil, des signes de kératoconjonctivite sèche. À titre d’exemple, mais sans viser l’exhaustivité, le busulfan, la mitomycine C, le fluoro-uracile et le méthotrexate sont classiquement associés à ce type d’effet indésirable [97].

Certaines classes plus modernes d’anticancéreux semblent induire des effets indésirables particuliers sur la surface oculaire. Ainsi, les anticorps monoclonaux inhibiteurs du récepteur de croissance épidermique dits epidermal growth factor receptor ou EGFR (cétuximab, panitumumab et trastuzumab) et les inhibiteurs des tyrosines kinases (erlotinib, géfitinib et lapatinib) sont indiqués dans les tumeurs composées de cellules exprimant l’EGFR à leur surface (certains cancers du sein, cancer non à petites cellules des bronches, cancer du côlon, cancer du pancréas, cancer gastrique, cancer épidermoïde de la tête et du cou). Environ 3 semaines après le début du traitement, peuvent apparaître des blépharites, meibomites, syndromes secs avec diminution du BUT, conjonctivites, kératite et trichomégalie des cils et sourcils [98]. Le mécanisme précis de ces effets secondaires n’est pas connu. On doit toutefois remarquer que les mécanismes biologiques visés par les inhibiteurs des tyrosines kinases sont tellement distribués dans la plupart des voies de signalisation cellulaire qu’il n’est pas surprenant qu’un certain nombre de dysmétabolismes soient observés chez les patients.

La « médecine par les plantes » n’est évidemment pas dénuée de tout risque, puisque, lorsqu’elle repose sur l’absorption de produits ayant des effets pharmacologiques réels, ces derniers peuvent être tout aussi délétères que dans un médicament allopathique. Ainsi, la niacine (famille du nicorandil), aussi appelée acide nicotinique, ou encore vitamine B₃ ou vitamine PP, est utilisée comme complément alimentaire anticholestérol. Elle peut être responsable de kératite épithéliale avec sécheresse oculaire [99]. Elle peut aussi induire un œdème palpébral, une décoloration des paupières, une perte des cils, un ptosis, et même des œdèmes maculaires cystoïdes responsables de baisse visuelle mais réversibles à l’arrêt du traitement.

Les autres plantes ou dérivés susceptibles d’entraîner une sécheresse oculaire sont le kava (proposé dans la lutte contre l’anxiété et la dépression), l’Echinacea (proposé dans les syndromes grippaux) et évidemment tous les produits contenant des alcaloïdes anticholinergiques tels que les extraits de datura, la belladone et la mandragore (proposés dans les bronchites et syndromes grippaux) [100].

En plus de dépôts épithéliaux, l’amiodarone peut être responsable de sécheresse [23].

D’autres médicaments sont incriminés [100–102]. Plusieurs molécules de la classe des anti-inflammatoires non stéroïdiens (aspirine, ibuprofène, kétoprofène, diclofénac) ont été associées à l’apparition d’une sécheresse oculaire (possiblement par le biais d’une toxicité épithéliale), de même que tous les opioïdes et les benzodiazépines, certains antiviraux (dont l’aciclovir) probablement par leur effet sur le renouvellement cellulaire, certains anti-histaminiques anti-H₂ (traitement des ulcères gastriques) de première génération par leur effet anticholinergique, les antithyroïdiens comme le carbimazole et le propylthiouracile.

Il convient de limiter l’utilisation de conservateurs dans les collyres. Cela concerne les corticoïdes antirejets, nécessaires au long cours, mais également les lubrifiants oculaires ainsi que les collyres antiglaucomateux, souvent nécessaires en raison notamment des glaucomes secondaires cortisoniques (fig. 12-21). Les collyres anti-inflammatoires non stéroïdiens sont utilisés en cas de greffe chez un patient diabétique ou à l’occasion de chirurgie intra-oculaire associée : cataracte ou implantation secondaire notamment. Leur utilisation devra être limitée au strict nécessaire et toujours sous surveillance en raison des risques épithéliaux possibles. Enfin, en cas de kératite herpétique avérée associée ou en prévention d’une récidive, un agent anti-herpétique per os sera préféré à la forme topique, davantage épithéliotoxique. L’utilisation d’un antiviral per os après greffe pour kératite herpétique permet de réduire le risque de récidive herpétique et d’allonger la durée de vie du greffon [18].

La suppléance lacrymale est quasi systématique après greffe de cornée, sans conservateurs, pour favoriser la cicatrisation épithéliale initiale puis lutter contre la sécheresse oculaire. Selon le degré de sécheresse, la viscosité du lubrifiant sera adaptée (pommades > gels > gouttes). Des lubrifiants de principes actifs différents seront combinés. L’utilisation de bouchons méatiques est possible en s’assurant de leur bon placement, sans abrasion de surface par frottement, et en les remplaçant tous les 6 mois en raison du risque de colonisation bactérienne.

Elle est systématique en postopératoire précoce en s’assurant de l’absence de clignement sous l’occlusion. Elle limite l’évaporation des larmes et évite le frottement palpébral sur la surface oculaire et son « effet rabot ». Elle peut se faire à l’aide de compresses ou de Steri-Strip^® ou, dans certains cas rebelles ou d’indications à risque de retard de cicatrisation ou de troubles cicatriciels, par blépharorraphie ou injection de toxine botulique dans le muscle releveur de la paupière supérieure.

Une lentille thérapeutique « pansement » peut être utilisée notamment en cas de retard de réépithélialisation pour protéger la surface du clignement palpébral. Le matériau silico-hydrogel en port continu sera préféré avec une surveillance à 1 semaine, puis hebdomadaire. La lentille sera à remplacer à 1, 2, 3 ou 4 semaines selon les dépôts. Une antibioprophylaxie, souvent combinée à la corticothérapie, est prescrite. Les lentilles à visée optique peuvent être souples toriques ou rigides perméables aux gaz en l’absence de sutures desserrées. Les verres scléraux sont indiqués à visée réfractive pour corriger un astigmatisme géant mais peuvent également être intéressants dans certaines altérations sévères de la surface oculaire, telles que brûlures caustiques, syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson ou pemphigoïde oculaire cicatricielle, en l’absence de comblements des culs-de-sac conjonctivaux.

En l’absence de complications, les sutures sont retirées autant que possible. En général, sur une greffe transfixiante, les sutures sont retirées entre le 12e et le 24e mois après la greffe. Les greffes pédiatriques représentent une exception avec un retrait des sutures plus précoce sur les 3 premiers mois, parfois jusqu’à 6 mois. Chez l’adulte, il est possible de retirer sélectivement certains points séparés astigmatogènes à partir du 6e mois. Une rotation de surjet peut être réalisée à partir du 3e mois pour gérer un astigmatisme géant et au bloc opératoire en raison du risque de rupture et donc de nécessité de réfection. Il se retire en totalité dans les mêmes délais que pour les points séparés. Le retrait des sutures, parfois même dans les délais habituels après la greffe, peut se compliquer de déhiscence du greffon nécessitant une reprise chirurgicale. Un décalage vertical du greffon, sans ouverture de la cicatrice, peut également s’observer et générer un astigmatisme, parfois irrégulier, qui peut compromettre le résultat fonctionnel du greffon. Une chirurgie d’astigmatisme résiduel, incisions relaxantes, Lasik (laser in situ keratomileusis), peut être nécessaire. Il n’est alors pas rare de voir s’aggraver, souvent transitoirement, la sécheresse de surface par nouvelle section des nerfs cornéens. Des sutures « bien tolérées » non détendues et non néovascularisées, avec un astigmatisme convenable et une récupération visuelle satisfaisante, peuvent être maintenues. Elles ne contre-indiquent pas non plus le port de lentilles de contact à visée optique, rigides notamment. Les sutures de monofilament en Nylon 10/0 ou 11/0 finissent, plus ou moins rapidement, par se déliter et se résorber. Si elles se cassent, il faut prévenir le patient des signes fonctionnels (impression de corps étranger, larmoiement, photophobie) qui doivent l’amener à consulter pour les retirer et éviter les complications inflammatoires ou infectieuses. Il faut noter que la cicatrice ne récupère jamais la résistance d’une cornée normale et qu’un traumatisme, même très à distance de la greffe, peut entraîner la déhiscence du greffon.

Un défect épithélial torpide peut bénéficier de traitement ponctuel classique par collyres substitutifs ou pommade cicatrisante ou dans un cadre de protocole par collyre de sérum autologue à 20 %, neuropeptides ou facteurs de croissance, ou de thérapie matricielle à base d’agents de régénération. La ciclosporine collyre est plutôt utilisée à 2 % dans les greffes de cornée en prévention de rejet dans les indications à risque ou en cas d’antécédents de rejet sur greffes itératives.

La tarsorraphie externe reste un excellent traitement de défect épithélial réfractaire en deuxième intention en cas d’échec des traitements médicaux lorsque le pronostic cicatriciel du greffon est en jeu. La greffe de membrane amniotique peut également être bénéfique dans certains cas.

Cela concerne essentiellement les greffes de cornée endothéliales, DSAEK (Descemet’s stripping automated endothelial keratoplasty) et DMEK (Descemet membrane endothelial keratoplasty), qui conservent la cornée antérieure du receveur. Les principales complications épithéliales sont donc absentes. Il n’est pas rare d’observer un défect épithélial initial postopératoire en raison de la fragilité épithéliale secondaire à la décompensation endothéliale qui indique la greffe. L’épithélium, au cours des manipulations peropératoires, vient parfois « en lambeau » selon le stade de décompensation endothéliale. Une lentille thérapeutique pansement est souvent nécessaire dans les suites opératoires pendant 2 ou 3 jours. Le rétablissement d’une pompe endothéliale fonctionnelle après la greffe permet ensuite rapidement de s’affranchir de toute complication épithéliale. Il n’y a notamment ni kératite neurotrophique, en raison de l’absence de section des nerfs cornéens, ni complications liées aux sutures qui ne ferment que les incisions et sont retirées précocement dès le premier mois. La conservation du dioptre optique cornéen antérieur permet en outre et surtout de maintenir la réfraction préopératoire du patient et d’éviter les risques d’astigmatisme géant postopératoire. Les greffes de cornée lamellaires antérieures sont par contre soumises aux mêmes risques que les greffes de cornée transfixiantes. Les complications épithéliales de surface sont identiques. Après greffe lamellaire antérieure profonde, il est classique de préconiser un retrait plus précoce des sutures qu’après greffe transfixiante, dès le 6e mois. Il n’est cependant pas rare d’observer une déhiscence du greffon en cas de retrait trop précoce, ce qui peut inciter à maintenir les sutures plus longtemps. Après greffe lamellaire antérieure superficielle par contre, les sutures sont retirées entre 1 et 6 mois selon la profondeur du stroma remplacé.

Les remaniements et altérations de la surface oculaire sont prévisibles après greffe de cornée et doivent être anticipés. Ils seront au mieux évités en préférant des techniques de greffes lamellaires endothéliales qui permettent de conserver la surface oculaire du receveur et l’intégrité de l’innervation cornéenne notamment. Sinon, dans tous les cas, ils seront pris en charge, préventivement si possible, après en avoir analysé les causes, pour en limiter les conséquences qui peuvent engager le pronostic de la greffe.

L’histoire du trachome se heurte à la définition de la maladie et de sa dénomination dans les différentes langues, le terme de trachome étant relativement récent. C’est donc en s’appuyant sur les symptômes que les historiens ont tenté de définir l’histoire du trachome dans le monde. Les documents les plus anciens décrivant ce qui semble être le trachome sont chinois et datent de 2600 ans av. J.-C. En Égypte, le papyrus Ebers en fait mention au xvie siècle av. J.-C., notamment en ce qui concerne le traitement de ses complications palpébrales. Le trachome était aussi connu dans la Grèce antique comme en témoignent les nombreuses descriptions dans les traités de cette époque, en particulier dans le Corpus hippocratique (ve siècle avant J.-C.). C’est dans Materia Medica, publié vers l’an 60 de notre ère, que Dioscoride a le premier utilisé le terme de « trachome » (rugueux en grec) en raison de l’aspect granuleux de la conjonctive tarsale. C’est pourtant sous le nom d’ophtalmia que le trachome a surtout été désigné, terme qui incluait probablement d’autres entités nosologiques. À cet égard, c’est surtout l’ophtalmie d’Égypte qui a marqué les esprits et suscité de nombreux débats dans les milieux scientifiques de l’époque. Affectant un grand nombre de soldats français et anglais revenant de la campagne d’Égypte (1798–1803), l’ophtalmie d’Égypte a ensuite contaminé les populations urbaines parisiennes et londoniennes. Le problème était devenu si important que de nombreux hôpitaux ophtalmologiques ont été fondés à cette époque pour lutter contre ce fléau, tels le Moorfields Eye Hospital à Londres ou le Massachusetts Eye Infirmary à Boston. Le thème du premier congrès international d’ophtalmologie en 1857 était aussi le trachome car c’était de loin le principal problème auquel les ophtalmologistes avaient à faire face. Le trachome était systématiquement recherché chez les immigrants à leur arrivée aux États-Unis et tous ceux qui en étaient porteurs étaient immédiatement renvoyés dans leur pays d’origine [4, 5].

La définition proposée par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) en 1962 reste d’actualité : « Le trachome est une kératoconjonctivite transmissible, due à Chlamydia trachomatis, d’évolution généralement chronique, caractérisée par la formation de follicules, une hyperplasie papillaire, un pannus cornéen, et entraînant des lésions cicatricielles typiques. » On notera cependant que cette définition ne précise pas la nature des lésions cicatricielles qui font pourtant toute la gravité de la maladie, pouvant aller jusqu’à la perte de la vision [6].

Le trachome commence généralement tôt dans l’enfance. Il est alors caractérisé par une inflammation chronique de la conjonctive tarsale supérieure, avec envahissement de la cornée par un voile vasculaire qui descend du limbe vers le centre de la cornée (pannus). Ce stade inflammatoire représente la phase active et contagieuse de la maladie.

L’inflammation trachomateuse, en milieu endémique, persiste quelques années avant d’évoluer vers la cicatrisation qui peut se faire selon deux modalités :

• soit l’inflammation est restée modérée et l’évolution se fait vers la guérison spontanée, au prix de quelques cicatrices conjonctivales : c’est le trachome cicatriciel bénin ;

• soit l’inflammation conjonctivale a été intense et prolongée du fait de nombreuses réinfections et la cicatrisation peut alors dépasser son but et entraîner une fibrose rétractile de la paupière supérieure. Il s’agit d’un trachome cicatriciel grave, susceptible d’aboutir à un entropion–trichiasis. Le frottement des cils à chaque clignement et surtout un syndrome sec aboutissent à une érosion cornéenne, souvent surinfectée, qui évolue vers une cécité complète et irréversible.

C’est donc la durée et surtout l’intensité de la stimulation antigénique qui déterminent le risque d’évolution vers la cécité.

De nombreux facteurs de risque ont été identifiés. Tous sont liés à la fréquence des réinfections et à l’intensité de l’inflammation conjonctivale.

Le trachome est généralement plus grave dans le sexe féminin (surtout en termes de fréquence de l’entropion–trichiasis), probablement en raison d’une plus grande exposition à l’agent infectieux. En effet, ce sont les femmes, qui tout au long de leur vie, sont davantage au contact des enfants trachomateux. Les autres facteurs de risque identifiés sont de nature socio-économique : défaut d’hygiène collective, manque d’eau et surtout promiscuité et saleté du visage. Par contre, la malnutrition n’est pas, en soi, un facteur de risque. Au total, ce sont donc surtout l’absence d’hygiène et l’exposition répétée à C. trachomatis qui aggravent la maladie en favorisant les réinfections.

L’infection par C. trachomatis est limitée aux cellules épithéliales. La réponse immunitaire humorale est peu importante et se traduit par l’apparition d’anticorps dans le sérum et dans les larmes. L’immunité cellulaire est marquée par la formation, dans la couche sous-épithéliale de la conjonctive, de follicules lymphoïdes. Ceux-ci sont essentiellement composés de lymphocytes B au centre et de lymphocytes T (CD8+) en périphérie. Entre les follicules, on trouve des infiltrats inflammatoires contenant des plasmocytes, de polynucléaires, des cellules dendritiques ainsi que des macrophages. L’épithélium conjonctival s’amincit et les cellules à mucus disparaissent rapidement.

Sous l’épithélium atrophié, des travées de tissu cicatriciel dense remplacent le stroma normal. Ce tissu cicatriciel est essentiellement constitué de collagène de type V, avec du collagène de type IV le long de la membrane basale remplaçant les collagènes plus lâches de type I et III qui sont normalement présents dans le stroma. Les biopsies pratiquées montrent l’existence d’infiltrats inflammatoires dans lesquels les lymphocytes T (surtout CD4+) sont plus nombreux que les lymphocytes B et les macrophages.

Les expérimentations animales chez les primates ont montré que 6 à 8 semaines après son inoculation dans la conjonctive C. trachomatis n’est plus décelable et que la stimulation antigénique qui persiste serait due à la principale protéine de la membrane externe (mitochondrial outer membrane permeabilization [MOMP]) du genre Chlamydia libérée par la bactérie vivante lors de sa réplication. Ces expérimentations ont aussi montré qu’une inoculation isolée ne provoque qu’un trachome bénin, guérissant rapidement, spontanément et sans séquelles. À l’inverse, de multiples réinfestations par C. trachomatis entraînent une inflammation sévère cliniquement comparable au trachome grave.

Les facteurs qui entraînent et aggravent le processus cicatriciel restent cependant mal connus : ainsi, pourquoi une partie seulement des patients présentant une fibrose cicatricielle développent un entropion–trichiasis et pourquoi une partie seulement de ceux-là développe une opacité cornéenne majeure ? L’intensité de l’inflammation et la durée cumulée de l’infection chlamydienne chez l’enfant augmentent le risque de fibrose conjonctivale grave. Par contre, C. trachomatis n’est que très rarement isolé chez l’adulte, même en zone d’hyperendémie, ce qui laisse penser que ce n’est pas le seul facteur qui influence la progression du processus cicatriciel. Les infections bactériennes non chlamydienne jouent aussi un rôle très important. Ces infections sont associées à des niveaux élevés d’interleukine-1β et du rapport matrix métalloprotéinase 1/tissue inhibitor métalloprotéinase-9. Cela laisse penser que les infections bactériennes non chlamydiennes peuvent induire ou intensifier une réponse cicatricielle au sein de la conjonctive. Il est à noter que, chez les patients trachomateux, cet effet a été constaté non seulement avec des germes pathogènes mais aussi avec des germes commensaux (staphylocoques à coagulase négative, Streptococcus viridans, Corynebacterium spp., Bacillus spp.), même si c’est à un moindre degré [15].

Au cours de la phase inflammatoire, les signes fonctionnels sont discrets : gêne oculaire, picotements, sensation de sable dans les yeux. Lors de la phase cicatricielle, les signes subjectifs sont ceux de la sécheresse oculaire. Dans les cas sévères, et notamment lorsqu’il existe un entropion–trichiasis associé, on note un larmoiement et une photophobie dus aux érosions cornéennes. La baisse d’acuité visuelle est tardive, contemporaine de l’opacification du centre de la cornée.

Le trachome actif, encore appelé trachome inflammatoire ou trachome floride, est caractérisé par la présence de trois signes très évocateurs sans être pathognomoniques, les papilles, les follicules et le pannus :

• l’hyperplasie papillaire se présente comme un semis de points rouges microscopiques. Au biomicroscope, les papilles apparaissent comme des saillies polygonales centrées par un bouquet néovasculaire. La conjonctive est œdémateuse et cet épaississement estompe plus ou moins le réseau vasculaire sous-jacent ;

• les follicules sont des formations sphériques, translucides, jaunâtres, de la taille d’une tête d’épingle soit environ 0,5 mm de diamètre. Ils sont encerclés de vaisseaux à leur périphérie ; le centre par contre est avasculaire. À la pression, ils éclatent en libérant un liquide gélatineux ;

• le pannus cornéen est constitué d’un voile opalescent et vascularisé qui descend du limbe supérieur vers le centre de la cornée. Il est précédé d’une kératite superficielle caractérisée par des micro-ulcérations épithéliales et des infiltrats sous-épithéliaux. Au niveau du limbe, on peut observer des nodules grisâtres, saillants, d’environ 0,5 mm de diamètre, appelés follicules limbiques (fig. 12-26).

Dans le trachome cicatriciel, il n’y a plus ni follicules ni papilles ; par contre, la conjonctive tarsale est parcourue de cicatrices linéaires plus ou moins ramifiées qui convergent vers le bord libre de la paupière en déterminant un sillon (ligne d’Arlt). Le tarse est déformé, bosselé, parfois recouvert de concrétions jaunâtres. Lorsque la rétraction cicatricielle est intense, il se forme un entropion–trichiasis avec déformation du bord libre de la paupière supérieure « en accent circonflexe » et déviation des cils vers le globe oculaire.

Au niveau de la cornée, la cicatrisation du pannus laisse une opacité en croissant de lune ou des opacités brunes, rondes, en pointillé au niveau du limbe (ocelles limbiques ou fossettes de Herbert), pathognomoniques, qui correspondent à la cicatrisation des follicules limbiques. Par contre, lorsqu’il existe un entropion–trichiasis, l’opacification cornéenne peut être très étendue et affecter l’axe visuel (fig. 12-27). Tous les stades de la sécheresse oculaire peuvent se rencontrer, jusqu’au xérosis complet.

Plusieurs systèmes de classification ont été proposés. À l’heure actuelle, c’est la « codification simplifiée », recommandée par l’OMS, qui est la plus utilisée en raison de sa simplicité et de sa reproductibilité [16].

Cette méthode consiste simplement à noter la présence ou l’absence de cinq signes, indépendamment les uns des autres :

• TF (trachome folliculaire) : inflammation trachomateuse folliculaire ; présence d’au moins cinq follicules au niveau des deux tiers inférieurs de la conjonctive tarsale supérieure. Les follicules proches du cul-de-sac conjonctival, non pathognomoniques, ne sont pas pris en considération (fig. 12-28) ;

• TI (trachome intense) : inflammation trachomateuse intense ; épaississement inflammatoire prononcé de la conjonctive tarsale (papilles) tel que plus de la moitié des vaisseaux conjonctivaux profonds sont rendus invisibles (fig. 12-29) ;

• TS (trachomatous scarring ou trachome cicatriciel) = cicatrices conjonctivales trachomateuses ; présence de cicatrices linéaires ou stellaires sur la conjonctive tarsale supérieure (fig. 12-30) ;

• TT (trichiasis trachomateux) : un cil au moins frotte sur le globe oculaire ;

• CO (corneal opacity ou opacité cornéenne) : une partie au moins du bord de la pupille apparaît trouble à travers la zone opaque.

Plusieurs signes peuvent coexister chez un même patient : par exemple, TF + TS chez un trachomateux présentant un début de cicatrisation conjonctivale. Il ne s’agit donc pas d’une classification au sens strict du terme, mais plutôt d’un système de codification permettant d’analyser la situation épidémiologique au sein d’une communauté. Le taux de trachome inflammatoire folliculaire (TF) renseigne sur le potentiel de transmission du trachome, alors que le taux de trachome inflammatoire intense (TI) permet d’évaluer le risque d’évolution vers la cécité. Des critères ont été établis pour définir les niveaux d’endémie et le type d’interventions nécessaire [17].

En zone d’endémie, le diagnostic clinique est généralement évident. Dans les cas isolés ou douteux, le diagnostic de trachome sera retenu s’il existe au moins deux des quatre signes suivants :

• follicules sur la conjonctive tarsale supérieure ;

• follicules limbiques ou leurs séquelles (fossettes d’Herbert) ;

• pannus vasculaire au niveau du limbe supérieur ;

• cicatrisation conjonctivale caractéristique (ligne d’Arlt).

Ces critères permettent d’éliminer sans difficulté les conjonctivites bactériennes et virales. Par contre, la conjonctivite vernale dans ses formes tropicales peut revêtir des aspects particulièrement trompeurs.

Le diagnostic biologique est peu utilisé en zone d’endémie. Les examens sérologiques ne sont ni spécifiques ni sensibles. L’isolement de C. trachomatis sur culture de tissus est un procédé spécifique mais inutilisable en routine.

L’amplification génique par réaction de polymérisation en chaîne (polymerase chain reaction ou PCR) est actuellement la méthode de choix pour détecter et/ou quantifier C. trachomatis. Le séquençage de gènes codant pour l’ARN ribosomal et pour des protéines structurales est utilisé pour distinguer les différentes souches impliquées dans le trachome.

La corrélation entre la clinique et le résultat de la PCR n’est pas parfaite : le test peut être positif en l’absence de tout signe clinique ou au contraire le test peut être négatif chez des patients présentant un trachome actif cliniquement patent. Ces situations sont le reflet de l’histoire naturelle du trachome. L’apparition, puis la disparition des signes cliniques peuvent être décalées dans le temps par rapport au début et à la fin de la période de positivité du test biologique. En effet, le trachome actif ne devient cliniquement apparent que plusieurs semaines après l’infection. De même, il s’écoule plusieurs semaines entre la disparition du micro-organisme – par traitement, par exemple – et la guérison clinique marquée par la disparition des follicules. La contamination du prélèvement ou la persistance des possibles formes latentes de C. trachomatis sont deux autres explications possibles.

L’OMS a mis en place une alliance dont l’objectif est de parvenir à l’élimination du trachome cécitant sur toute la planète d’ici 2020. Cette alliance connue sous le nom de GET 2020 coordonne depuis 1997 les activités des différentes parties prenantes (pays endémiques, organisations non gouvernementales, centres de recherche et industrie pharmaceutique). Ces activités consistent essentiellement dans la mise en œuvre de la stratégie « CHANCE » partout où le trachome est identifié. Cet acronyme désigne les quatre composantes de la lutte contre le trachome : CHirurgie de l’entropion trichiasis, Antibiothérapie, Nettoyage du visage et Changement de l’Environnement. En effet, la transmission du trachome et donc les réinfections qui en font la gravité ne peuvent être réduites qu’à travers une amélioration de l’hygiène individuelle et collective. C’est d’ailleurs grâce à l’amélioration des conditions d’hygiène que le trachome a disparu des zones les plus développées. Cependant, même si la réduction de la transmission est une condition nécessaire, elle n’est cependant pas suffisante car il faut aussi traiter les infections existantes. Le traitement de masse est donc indispensable pour atteindre des résultats rapides et surtout pour éviter que les enfants ne développent, à terme, des complications graves. Grâce à la générosité des laboratoires Pfizer, la disponibilité des antibiotiques nécessaires n’est plus un problème. En effet, ce laboratoire fait don du nombre de doses que les programmes de traitement sont en mesure de distribuer. Le facteur limitant n’est donc pas la disponibilité du médicament mais bien les systèmes de santé et leurs partenaires qui ont à faire face à un grand nombre de problèmes. En 2013, environ 42 millions de personnes ont été traitées dans le monde, ce qui représente un progrès constant depuis que la donation a été créée en 1999. Cependant, pour atteindre la cible de l’élimination du trachome d’ici 2020, il faudrait quadrupler le nombre de personnes traitées chaque année, ce qui semble être un objectif difficile à atteindre (fig. 12-31). L’analyse de la courbe montre d’ailleurs que depuis 2010 on observe une stagnation, due notamment aux problèmes de sécurité que traversent plusieurs pays endémiques. La disponibilité récente de ressources financières nouvelles incite à l’optimisme car elles permettront d’étendre les programmes de traitement à de nouveaux pays.

Cependant, même dans l’hypothèse d’une élimination du trachome actif d’ici 2020, le nombre de personnes affectées d’un trachome cicatriciel, et donc d’une pathologie de la surface oculaire, restera très élevé pendant des années : 60 millions en 2030 et encore 16 millions en 2050. En effet, même si l’infection est interrompue et qu’il n’y a plus de nouveaux cas, tous les cas qui étaient affectés avant le début des programmes de lutte continueront d’être soumis au risque de progression des processus cicatriciels et dégénératifs, même s’il est possible que ce risque soit réduit du fait de l’absence de réinfections.

Pour ces mêmes raisons, le dépistage et la prise en charge des cas d’entropion–trichiasis trachomateux devront se prolonger des années après l’élimination du trachome actif.

L’OMS estime qu’environ un tiers des enfants de moins de 5 ans dans le monde sont victimes d’une carence en vitamine A de degrés divers. On considère que cette avitaminose est responsable du décès de 670 000 enfants de moins de 5 ans dans le monde chaque année. Elle rendrait aussi aveugle 250 000 à 500 000 enfants dans les pays en développement, essentiellement en Afrique et dans le Sud-Est asiatique. Des progrès significatifs ont cependant été réalisés du fait d’une augmentation régulière des taux de couverture de la supplémentation souvent combinée avec la vaccination ou à d’autres campagnes de santé publique.

L’OMS maintien à jour une base de données, accessible en ligne, qui indique pour chaque pays le risque de déficience en vitamine A et donc la nécessité ou non de procéder à une supplémentation systématique [20].

Dans ces zones, une supplémentation à raison de 100 000 UI une fois par an chez les nourrissons de 6 à 11 mois et 200 000 UI deux fois par an chez les enfants de 1 à 5 ans permet de réduire sensiblement la mortalité et le risque de cécité.

Du fait de leur croissance, ce sont les enfants d’âge préscolaire qui ont les besoins de base les plus élevés en μg/kg/jour. Ils sont, en outre, exposés aux infections fréquentes qui majorent ces besoins et peuvent rapidement décompenser un équilibre fragile si les apports sont insuffisants. Le sevrage constitue une autre période critique, surtout si le lait maternel était pauvre en vitamine A du fait d’une faible teneur vitaminique de l’alimentation de la mère.

La vitamine A intervient au niveau de la différenciation des cellules épithéliales et de la multiplication des cellules sécrétoires ; elle permet ainsi de maintenir l’intégrité des tissus épithéliaux. Le déficit en vitamine A entraîne donc une atteinte des tissus épithéliaux.

Les lésions cliniques observées au cours du déficit en vitamine A sont essentiellement ophtalmologiques. Elles sont regroupées sous le terme de xérophtalmie et évoluent en deux phases, non nécessairement successives :

• une phase réversible, associant une héméralopie (par diminution de la synthèse de la rhodopsine) et des altérations des tissus épithéliaux entraînant :

  • le dessèchement progressif des cellules épithéliales de la conjonctive bulbaire ;

  • la formation d’une tache de Bitot (fig. 12-32) : classiquement triangle jaunâtre ou grisâtre, d’aspect spumeux ou caséeux, non mouillable par les larmes, situé au niveau de la fente palpébrale le plus souvent du côté temporal ;

  • le xérosis cornéen : dessèchement de la cornée qui devient terne, dépolie, non mouillable. Des zones spumeuses ou caséeuses peuvent apparaître dans l’aire de la fente palpébrale, comme pour la tache de Bitot. Ces lésions régressent en 2 à 5 jours après supplémentation, sauf en ce qui concerne la tache de Bitot dont des traces peuvent persister plusieurs mois même après le rétablissement du statut vitaminique.

• une phase irréversible, avec une double atteinte de la cornée : une ulcération superficielle et une nécrose profonde désignée par le terme de kératomalacie qui aboutit rapidement – en quelques heures – à la perforation.

Si l’enfant survit, l’évolution se fait vers une atrophie du globe ou bien vers une cicatrice cornéenne souvent accompagnée de staphylome (fig. 12-33).

Ces lésions sont le plus souvent bilatérales.

Dans certains cas, notamment lorsque les réserves de vitamine A s’effondrent brutalement (rougeole, marasme, etc.), la kératomalacie peut apparaître d’emblée, sans être précédée d’héméralopie ou de xérosis.

Le diagnostic est essentiellement clinique, reposant principalement sur le caractère « non mouillable » des lésions. Le dosage du rétinol plasmatique manque de sensibilité, car le taux ne baisse de façon significative que lorsque les réserves hépatiques sont très faibles.

Des épaississements pigmentés dans l’aire de la fente palpébrale sont fréquents dans les kératoconjonctivites allergiques chroniques en milieu tropical.

Quel que soit le stade de la xérophtalmie, le traitement doit être administré d’urgence car l’évolution vers la kératomalacie peut être très rapide. On administre 200 000 UI de rétinol au moment du diagnostic, puis la même dose le lendemain. Une troisième dose peut être administrée 15 jours plus tard, notamment en cas de malnutrition associée. Chez les nourrissons de moins de 1 an, la dose est réduite de moitié [21].

Le découverte d’un cas de xérophtalmie doit systématiquement entraîner la recherche de facteurs de risque dans la collectivité dont est issu le cas, afin d’entreprendre éventuellement un traitement préventif collectif.

Par le principe même de la chirurgie qui travaille directement sur la cornée, il est obligatoire d’induire en postopératoire un inconfort dont la durée dépendra du type de procédure mais également des capacités de cicatrisation et de la qualité du film lacrymal du patient opéré.

Quelle que soit la méthode, il s’agit de travailler à l’intérieur du segment antérieur à partir d’une incision dont la taille et la qualité de la surface oculaire conditionneront le retentissement fonctionnel sous la forme d’une irritation, d’une sensibilité au contact voire d’une sécheresse favorisée par la section des nerfs cornéens en cas d’abord en cornée claire. Cette symptomatologie n’atteindra certes jamais l’intensité de celle induite par l’abord direct de la cornée au laser excimer.

Comme évoqué précédemment, il est constant après une photoablation, fréquent après une chirurgie cornéenne et non rare après une chirurgie intra-oculaire de voir rapporter des symptômes illustrant la perte de l’intégrité épithéliale et la sécheresse induite : sensation de corps étranger, de photophobie, de kératalgies, de brûlures et de lourdeur palpébrale, etc. Si ce tableau appartient au cortège opératoire habituel dont il faut informer le patient, sa persistance au-delà de 3 mois pose la question d’un processus pathologique enclenché.

Dans le domaine tout spécifique du Lasik [11], il est des complications redoutées dont la survenue est due ou favorisée par une surface anormale. Il en est ainsi de l’invasion épithéliale correspondant à un passage des cellules épithéliales de la surface sous le volet ou à la capture d’îlots cellulaires dans l’interface (fig. 12-36) [12]. Cette migration de cellules est activée par un défect épithélial à proximité du volet tel qu’on l’observe en cas de capot malmené ou d’épithéliopathie préopératoire méconnue (voir chapitre 20-I). Le retraitement d’un Lasik pour amétropie résiduelle par soulèvement mécanique du volet augmente considérablement ce risque. L’introduction du laser femtoseconde a permis en revanche d’éliminer quasiment l’invasion épithéliale dont la gestion est si délicate, avec un risque de récidive important même après un lavage soigneux [13]. L’autre complication sévère favorisée par une surface oculaire pathologique est le syndrome inflammatoire de l’interface, ou SOS syndrome pour « sand of Sahara », en raison de l’aspect en dunes irrégulières de cette kératite lamellaire diffuse qui s’installe dans les 15 jours suivant la chirurgie Lasik et évolue en quatre stades de gravité pouvant conduire à la fonte nécrotique de la cornée (fig. 12-37). Son origine reste mystérieuse, mais divers facteurs tels que des particules exogènes issues des instruments, des produits détergents de nettoyage jouant un rôle toxique, des endotoxines bactériennes et un syndrome sec important ont été mis en cause.

Au-delà des fluctuations visuelles qu’une surface non intègre induit, une simple kératite ponctuée superficielle pourra entraîner une diminution significative de l’acuité visuelle jusqu’à sa disparition. Ainsi, la récupération progressive de la photoablation de surface n’offrira une vision optimale qu’après réparation ad integrum de l’épithélium, comblant en 4 jours environ l’ulcère initial par migration confluente et métaplasie cellulaire, suivie d’une régularisation et d’un lissage de sa surface. Par ailleurs, un film lacrymal imparfait en préopératoire sera source de mesures erronées des topographies, voire de la réfraction avec en particulier une estimation impropre de l’astigmatisme conduisant à une mauvaise programmation chirurgicale, qu’elle soit cornéenne ou intra-oculaire.

Il a été préalablement souligné dans cet ouvrage le retentissement péjoratif d’un syndrome sec symptomatique et chronicisé dans le quotidien d’un patient, qui se trouve aliéné par la maladie pénalisant l’ensemble de ses activités quotidiennes. Si un tel tableau s’installe au décours d’une chirurgie réfractive, le ressenti du patient sera d’autant plus lourd et vindicatif que ce dernier aura payé pour une chirurgie visant à soulager son quotidien de tout problème visuel et que jusqu’à l’heure de l’opération en dehors de l’équipement optique, il ne connaissait aucune gêne spécifique. C’est ainsi que certains opérés ont pu sombrer dans une véritable dépression en dépit d’un résultat visuel atteint mais en raison de symptômes fonctionnels rebelles et obsédants.

La composante de la régulation nerveuse dans l’équilibre cornéen et lacrymal est bien établie. Par conséquent, la section des terminaisons nerveuses sous l’action du laser excimer ou la découpe d’un volet Lasik entraînent une perturbation de la boucle réflexe : cornée–glande lacrymale–clignement (glande de Meibomius). Il a longtemps été évoqué une corrélation potentielle entre la quantité de nerfs cornéens sectionnés et l’importance de la diminution de la sensibilité cornéenne et de la sévérité de la sécheresse induite, donnant ainsi la préférence à la charnière large et nasale. Mais les méta-analyses de la littérature remettent en doute ce lien [15]. Il en est également ainsi de l’épaisseur du volet Lasik dont l’affinement n’a pas fait la preuve d’un moindre taux de syndrome sec induit. Il n’existerait enfin pas de différence significative entre le Lasik réalisé par microkératome comparé au femtoseconde à 3 mois, à 6 mois ou au long cours [16].

La première conséquence de l’altération de l’innervation est bien sûr la diminution de la sensibilité cornéenne qui accompagne systématiquement et durant environ 3 mois tous les gestes de chirurgie cornéenne au laser (Lasik, SMILE et a fortiori ablations de surface) [17], ce qui correspond au délai moyen de repousse des terminaisons nerveuses. Cependant, en cas de dommage persistant, une défaillance de la cicatrisation épithéliale en découle pouvant conduire à des érosions récurrentes, un ulcère trophique et une fonte cornéenne pouvant aller jusqu’à une perforation. Dans ce cas, une véritable épithéliopathie neurotrophique s’est organisée, dont la première description a été faite par Ambrosio en 2008 [18] et baptisée « LINE » syndrome (Lasik induced neurotrophic epitheliopathy). Il existerait probablement dans ce processus l’interaction de facteurs déclenchés par le dommage épithélial : PEDF (pigment epithelium derived factor) libérée par les cellules épithéliales agressées ; DHA (docosahexaenoic acid), de production également cellulaire, dont la combinaison diminuerait la production de leucotriènes (LTB4) à chimiotactisme neutrophile et par là même diminuerait la réponse inflammatoire. Le DHA stimulerait la biosynthèse d’un facteur NPD1 (neuroprotectin D1) favorable à la régénération nerveuse. La mise en évidence de ces facteurs ouvre des espoirs thérapeutiques dans la modulation future de la réponse tissulaire secondaire à la chirurgie réfractive cornéenne [19].

Cependant, selon la théorie du « membre fantôme » décrit après l’amputation d’un membre, il a pu être évoqué la « cornée fantôme » [20] liée une stimulation lors du Lasik des fibres sensitives qui innervent richement ce tissu. Cela conduit à une perception consciente d’œil sec, d’inconfort et de douleur. Le dommage des nerfs cornéens altère l’expression des canaux membranaires ioniques induisant un influx nerveux spontané aberrant et accru. Ces décharges sensorielles pourraient être interprétées par le cerveau comme une sensation de sécheresse. Cela pourrait expliquer la forte incidence d’impression d’œil sec après PRK, notamment en dépit d’une modeste perturbation de la sécrétion lacrymale, d’où l’intérêt de rechercher des principes actifs capables de réduire l’activité anormale des nerfs traumatisés comme alternative à la diminution du syndrome sec secondaire à la chirurgie réfractive.

Toute chirurgie correspond à une agression oculaire déclenchant une réponse réparatrice mettant en jeu les acteurs de l’inflammation. Si corticoïdes et anti-inflammatoires non stéroïdiens sont de longue date manipulés dans les suites opératoires pour leur capacité à diminuer la réponse cicatricielle, de multiples travaux se sont concentrés sur l’identification plus précise de la cascade d’événements en cause et sur la modulation de cette réaction postopératoire dans le domaine tout particulier de la photoablation. Ainsi, ont pu être étudiées les protéines des larmes telles que l’Apa4A qui semblerait accélérer la réparation de surface après Lasik et PRK [21].

Le Lasik représente la chirurgie réfractive la plus pourvoyeuse de sécheresse oculaire ; cette dernière est rapportée dans 50 % des cas au cours du 1er mois et sera source d’un inconfort sévère dans environ 5 à 10 % des cas. Si l’effet neurotrophique est le mécanisme dominant, il s’y ajoute le changement de la forme de la cornée affectant la dynamique lacrymale, cause d’un assèchement de la surface cornéenne [22].

L’incrimination de modifications de la conjonctive périlimbique a également été évoquée, elles seraient relatives au traumatisme induit par l’anneau de succion mis en place dans le Lasik. Une diminution des cellules souches a été ainsi mesurée au moins 1 mois après la mise en place d’un microkératome pouvant contribuer à une sécheresse oculaire. Ce paramètre ne semble pas avoir été étudié en cas de recours au femtoseconde pour un Lasik ou une phako-excérèse, qui fait appel à une succion près de 3 à 5 fois moindre.

Il est des prédispositions à la sécheresse oculaire qui ont été bien établies telles que le diabète, l’allergie oculaire dans un décor d’atopie ou par intolérance aux lentilles de contact source d’une conjonctivite papillaire, la prise de médicaments asséchant les muqueuses comme les somnifères et antidépresseurs. Mais c’est sûrement l’âge qui constitue le terrain à risque essentiel sachant qu’au-delà de 50 ans, le dysfonctionnement meibomien, source d’un syndrome sec par évaporation, constitue le mécanisme principal (et s’associe ainsi volontiers aux chirurgies de la presbytie et de la cataracte). Chez la femme de cette catégorie d’âge, les changements hormonaux de la ménopause induisent également une diminution des sécrétions des muqueuses de l’organisme dont en particulier celle de la conjonctive responsable d’un œil sec.

Cette approche qualitative, comme précédemment soulignée, est devenue indispensable à l’évaluation de la chirurgie réfractive en particulier et reflète indirectement la qualité de la surface oculaire.

Dans un souci de mieux détecter un dysfonctionnement de la surface oculaire et surtout de tout faire pour en déterminer l’origine, la sévérité et le pronostic, les efforts de la recherche se concentrent depuis une décennie sur le développement de tests capables de quantifier et de contourner les limites auxquelles se heurtent l’évaluation clinique de la surface oculaire quant à son imprécision et sa non-corrélation avec la symptomatologie rapportée par le patient.

Il apparaît clairement que la seule mesure de la réfraction associée à l’évaluation morphologique de la cornée n’est plus suffisante au bilan préopératoire de toute chirurgie du segment antérieur. Il convient de questionner sur les signes fonctionnels et de procéder à une évaluation plus spécifique de la surface oculaire au moins par les tests conventionnels. La découverte d’une instabilité du film lacrymal, d’une altération de la surface cornéenne, d’une inflammation des paupières ou, plus précisément encore, la mesure d’indices pathologiques avec les divers outils d’exploration précédemment évoqués doivent conduire à traiter ce patient de façon symptomatique et de ne décider la chirurgie réfractive qu’après amélioration de la surface oculaire incluant l’état des paupières. Ainsi, l’altération de ces dernières n’est qu’exceptionnellement une contre-indication à l’opération mais impose une préparation préopératoire, une vigilance particulière concernant les informations exhaustives à délivrer et le renforcement annoncé du suivi. En matière de chirurgie photoablative, un laser excimer de surface pourra être préféré au Lasik en cas de syndrome sec patent compte tenu du risque majoré d’induire une aggravation et une chronicité par la présence d’un volet cornéen.

Il est important d’avoir soin de respecter tout au long d’une opération oculaire en général et d’une chirurgie réfractive en particulier la surface oculaire. Parmi les recommandations pratiques à souligner, peuvent être mentionnés : l’arrosage régulier de la surface oculaire au cours de la procédure, le non-excès d’application de la solution antiseptique et du collyre anesthésiant pouvant conduire à une kératite toxique favorisant notamment les complications du volet et de l’interface Lasik et le soin requis en cas de chirurgie lamellaire (Lasik, inlay, anneaux) quant au lavage soigneux et efficace de la surface oculaire dans le but d’éliminer les particules contaminant le film lacrymal et de minimiser le risque d’infection et d’inflammation.

La survenue d’une sécheresse postopératoire par modification de la surface oculaire et par le processus de réparation cicatricielle induit est la règle et justifie par conséquent que soit systématiquement proposé un traitement lubrifiant d’une durée moyenne de 2 à 4 semaines. Au-delà de ce délai, les besoins de le prolonger dépendent de chaque patient et en particulier de leur état préopératoire. Le choix des collyres s’orientera de préférence vers les formules sans conservateur associées à une solution de lavage et, selon le type de procédure, à un collyre anti-inflammatoire (stéroïdien) en postopératoire immédiat pour la majorité des opérations en dehors des débridements de surface (ablations de surface, crosslinking) qui exigeront d’attendre, avec un anti-inflammatoire non stéroïdien antalgique et un antibiotique de sécurité, la repousse épithéliale complète avant l’introduction éventuelle de la cortisone locale. La survenue d’un haze cornéen ou d’une inflammation exubérante peut conduire à moduler le traitement par l’introduction d’une corticothérapie renforcée à doses prudemment régressives, voire à l’utilisation de mitomycine 0,2 mg/ml appliquée après photoablation thérapeutique en cas de cicatrice rebelle pénalisant la vision [32]. Le type de collyre lubrifiant dépendra des habitudes et convictions du prescripteur mais de règle suivra la cascade habituelle allant des substituts lacrymaux jusqu’aux formules enrichies de carbomères et acide hyaluronique. Il pourra être proposé, en cas de sécheresse préopératoire détectée ou de syndrome sec postopératoire rebelle, d’associer au traitement local la mise en place de bouchons lacrymaux (permanents ou résorbables) avec l’objectif de diminuer la fréquence des gouttes en retardant l’évacuation du film lacrymal. Le recours à l’utilisation de la micronutrition n’a pas fait ses preuves dans ce chapitre spécifique de la chirurgie réfractive [33], alors que le recours au sérum autologue ne devrait pas trouver sa place dans ce chapitre à moins d’une complication grave relevant de règle d’une mauvaise sélection du patient. En revanche, la place de la ciclosporine à faible concentration (0,05 ou 0,01 %) a été tout à fait démontrée comme favorable à la réparation de surface. Elle est réservée sur notre continent, où elle n’est disponible que sur autorisation temporaire d’utilisation (ATU), aux sécheresses persistantes et invalidantes [34]. Le rôle enfin des thérapies matricielles est actuellement en évaluation concernant la repousse épithéliale après débridement (PRK, crosslinking). Soulignons cependant qu’à la condition d’une grande vigilance préopératoire dans le choix des indications et la préparation du patient, la majorité des opérés ne seront que transitoirement gênés, efficacement soulagés par les simples substituts et connaîtront un retour à la normale dans le mois qui suit la chirurgie.

La relation entre le niveau d’ensoleillement et le ptérygion est connue depuis les travaux de Talbo en 1948 et de Cameron en 1965 [14]. Dès lors, de nombreuses études épidémiologiques sont venues confirmer l’effet de l’exposition chronique aux UV dans le développement du ptérygion. La quantité de lumière ultraviolette absorbée par l’être humain dépend de la latitude, du terrain réfléchissant et du temps passé à l’extérieur. Lors de périodes de fort ensoleillement, l’arcade sourcilière et la paupière supérieure protègent la cornée du rayonnement solaire incident, c’est donc principalement le rayonnement solaire réfléchi par la surface de l’environnement qui atteint la cornée (mer, sable, neige, etc.). On définit ainsi l’albédo qui correspond à la fraction réfléchie d’un rayonnement incident. Celui-ci permet de décrire le caractère plus ou moins réfléchissant d’une surface donnée. À titre d’exemple, le gazon réfléchit 1 % des UVB, l’asphalte 8 %, le sable 15 %, l’eau 25 à 30 % des UVB contre près de 90 % pour la neige. Cela explique que les populations Inuits vivant sur la neige reçoivent une quantité d’UV réfléchie identique à d’autres populations vivant dans des régions intertropicales pourtant nettement plus ensoleillées.

L’explication selon laquelle le ptérygion se développait préférentiellement au niveau de la région nasale du limbe dans la fente palpébrale a été décrite par l’Australien Coroneo [15].

En effet, lors de l’exposition de l’œil à une source lumineuse latérale déplacée en temporal d’avant en arrière, un point lumineux est observé au niveau du limbe nasal lorsque l’angle de la source lumineuse et du plan sagittal atteint 100 à 110° (vidéo 12-1). Cet effet Coroneo est d’autant mieux mis en évidence en ambiance scotopique, car l’obscurité permet de s’affranchir des innombrables interfaces réfléchissantes de l’environnement. Ce point lumineux au niveau du limbe nasal correspond à une concentration des rayonnements latéraux par la cornée en cet endroit précis (fig. 12-46). La plupart des autres zones du limbe étant protégées des rayons latéraux par le nez, l’arcade sourcilière ou la pommette, le phénomène Coroneo ne se manifeste qu’en nasal sauf lorsque l’œil est en extrême abduction.

Ce même phénomène se produit avec le rayonnement ultraviolet. L’intensité du rayonnement UVB concentré au niveau du limbe nasal est alors 20 fois supérieure à celle du rayonnement temporal incident et occasionne des dommages au niveau de l’ADN des cellules souches limbiques et des fibroblastes [15, 16]. La perte de leurs rôles de barrière entre les épithéliums conjonctivaux et cornéens contribuerait ainsi au développement du ptérygion [17, 18].

Les cellules épithéliales limbiques et les cellules fibroblastiques, dont l’ADN subirait des dommages sous l’action des UVB, migreraient de façon centrifuge le long des membranes basales du limbe, de la cornée et de la conjonctive. Enfin la migration se ferait préférentiellement vers la région cornéenne en s’accompagnant de la sécrétion de métalloprotéinases qui détruiraient la couche de Bowman, de phénomènes de fibrose, et d’angiogenèse aboutissant finalement au développement du ptérygion.

Plusieurs voies permettent d’expliquer le développement du ptérygion sous l’effet des rayonnements UV.

Les rayonnements UV sont capables d’induire un stress oxydant au niveau cellulaire avec pour conséquence la production de nombreux radicaux libres au premier rang desquels le monoxyde d’azote (NO) ou le peroxyde d’hydrogène. Ce stress oxydant altère les matrices extracellulaires, la synthèse de collagène et d’élastine. Il est également impliqué dans l’activation des métalloprotéinases, la néoangiogenèse, la prolifération et la migration des cellules endothéliales et la production d’espèces réactives pour l’oxygène (reactive oxygen species ou ROS) au cours du développement du ptérygion [19].

Les métalloprotéinases (MMP) sont des endopeptidases dépendantes du zinc, sécrétées par les cellules épithéliales et les fibroblastes, dont le rôle est de dégrader les composants de la matrice extracellulaire et les connexions intercellulaires. Il existe à l’état naturel un équilibre entre ces dernières et leurs inhibiteurs (tissue inhibitors of metalloproteinase [TIMP]). Lors de la rupture de cet équilibre, les MMP vont être impliquées dans le processus inflammatoire (prolifération, migration, angiogenèse) [20]. La surexpression de ces MMP induites par le rayonnement UV ainsi que les cytokines inflammatoires et les facteurs de croissance contribuent au caractère invasif du ptérygion vers la région cornéenne par dégradation de la couche de Bowman.

Une augmentation de la production de cytokines inflammatoires (IL-2, TNF-α) résultant de l’exposition aux UV a également été retrouvée au cours du développement du ptérygion. Ces cytokines vont contribuer au recrutement de cellules immunitaires (lymphocytes T, macrophages) responsables du développement et de l’entretien de la réaction inflammatoire locale au sein du ptérygion [21, 22], ainsi qu’à l’augmentation de facteurs de croissance tels que le VEGF (vascular endothelial cell growth factor) favorisant l’angiogenèse.

Le patient consulte, en général, pour une gêne de nature esthétique, une symptomatologie à type d’irritation oculaire, ou parfois en raison d’une baisse d’acuité visuelle progressive.

La sécheresse oculaire, l’inflammation locale, le flou visuel secondaire à l’astigmatisme direct induit sont fréquemment retrouvés chez les patients porteurs de ptérygion.

Un élément à ne pas méconnaître est le type d’astigmatisme rencontré au cours du ptérygion. Il s’agit le plus souvent d’un astigmatisme direct, conforme à la règle (axe le plus plat situé à 0°) et asymétrique. Cet astigmatisme est rarement secondaire à une traction générée par le ptérygion. Le plus souvent, l’analyse topographique permet de mettre en évidence un aplatissement nasal localisé entre la tête du ptérygion et l’apex cornéen, aplatissement dû à la constitution d’un lac de larmes en cet endroit. L’analyse topographique permet d’ailleurs de confirmer la normalité de l’hémiméridien temporal opposé (fig. 12-47). Cette accumulation lacrymale est responsable d’un effet prismatique dont la base est orientée vers la tête du ptérygion et le sommet vers l’apex cornéen. Cet effet du film lacrymal est mis en évidence par une différence significative de l’astigmatisme cornéen avant et après tamponnement des larmes [30].

Classiquement, le ptérygion se présente sous la forme d’une lésion fibrovasculaire, localisée préférentiellement au niveau de la conjonctive bulbaire dans la partie nasale du limbe, dans l’aire de la fente palpébrale, et d’extension cornéenne. Il est le plus souvent bilatéral et asymétrique (voir fig. 12-44). La localisation temporale est relativement rare (fig. 12-48) [31].

Anatomiquement, le ptérygion peut être subdivisé en trois parties :

• la tête adhérente à la cornée et évoluant progressivement vers l’apex cornéen (évolution centripète) ;

• le corps recouvrant la sclère adhère à la conjonctive et s’étend en forme d’éventail du limbe vers le repli semi-lunaire ;

• le col situé entre la tête et le corps et recouvrant le limbe cornéen.

En lampe à fente, on peut observer des îlots grisâtres sous-épithéliaux appelés îlots de Fuchs en avant de la tête du ptérygion et constituant les parties les plus avancées du ptérygion (fig. 12-49) [32]. La ligne de Stocker, correspondant à des dépôts de fer au sein de l’épithélium cornéen, peut être retrouvée au niveau de la partie apicale de la tête du ptérygion.

Il s’agit d’une lésion dégénérative conjonctivale jaunâtre adjacente au limbe nasal ou temporal n’envahissant pas la cornée. Cette dernière présente la même origine physiopathologique que le ptérygion et certaines d’entre elles peuvent évoluer vers un authentique ptérygion [33].

Les tumeurs bénignes et malignes peuvent parfois être confondues avec un ptérygion. Suivant les cas, il peut s’agir de papillomes, de lymphomes, de nævi ou de mélanomes, de carcinomes épidermoïdes du limbe [34].

Il s’agit de proliférations fibroconjonctivales d’aspect proche mais présentant toujours une cause évidente (kératoconjonctivite atopique, brûlure oculaire, etc.). Leur localisation peut se faire sur toute la périphérie du limbe.

Il s’agit de lésions conjonctivales kystiques localisées en région supérotemporale près du rebord orbitaire pouvant s’étendre vers la conjonctive et dans l’orbite. Ces kystes peuvent s’agrandir du fait de la sécrétion de produits glandulaires ou par croissance lente des composés situés à l’intérieur de la lésion. Le kyste épidermoïde est seulement revêtu d’un épithélium kératinisé à la différence du kyste dermoïde qui peut comporter de nombreuses annexes (sébacées, sudoripares, lacrymales, etc.) et peut être associé à des malformations congénitales du premier arc branchial. La localisation limbique est classique.

Le premier traitement est préventif et consiste à se protéger des rayonnements ultraviolets pour les populations exposées. Le simple fait de porter des lunettes, de soleil ou non, ne protège en rien l’œil car le rayonnement dangereux est latéropostérieur. Le plus important est donc de se protéger du soleil avec des branches de lunettes larges, un foulard ou un chapeau de façon à bloquer les rayonnements à l’origine de l’effet Coroneo.

L’exérèse chirurgicale du ptérygion constitue le seul traitement curatif. Réalisée sous anesthésie locale avec de la lidocaïne non adrénalinée par voie sous-conjonctivale, l’excision doit être complète sur une zone de 4 à 6 mm en arrière du limbe afin d’éviter les rétractions secondaires [35]. L’objectif est d’obtenir une surface parfaitement lisse et régulière après une hémostase soigneuse.

Les indications chirurgicales sont le plus souvent la gêne esthétique mais aussi la baisse d’acuité visuelle induite par l’astigmatisme ou l’envahissement de l’axe optique, la diplopie et l’inflammation locale récidivante.

Il n’existe actuellement aucun consensus quant à la technique de choix à utiliser même si l’excision associée à une autogreffe conjonctivale dans le même temps opératoire semble faire l’unanimité dans le cadre de la prise en charge du ptérygion en première intention.

Enfin, il faut garder à l’esprit que lorsque l’indication chirurgicale est posée, le risque de récidive existe et ce, quelle que soit la technique employée.

Quatre techniques peuvent être utilisées pour la prise en charge chirurgicale du ptérygion :

• excision pure avec mise à nu de la sclère ;

• excision avec fermeture–transposition conjonctivale ;

• excision associée à des traitements d’appoint antimitotiques ;

• excision associée à des techniques de greffe de la surface oculaire.

La principale complication de la chirurgie du ptérygion est le risque de récidive important durant la première année postopératoire puisque 97 % des ptérygions qui récidivent le font durant cette période [54].

Les taux de récidive diffèrent selon la technique employée avec cependant de grandes disparités en fonction des études.

La technique d’excision simple avec mise à nu de la sclère est associée à un taux élevé de récidives (24 à 89 %). Elle n’est pour cette raison plus recommandée pour le traitement du ptérygion primitif ou récidivant [55, 56].

Lorsque l’excision est associée à une fermeture bord à bord de la conjonctive ou à une transposition conjonctivale, le taux de récidive ne semble pas être significativement plus faible que pour l’excision simple. En effet, deux études récentes utilisant la fermeture simple ou un lambeau supérieur ayant fait l’objet d’une rotation montrent un taux élevé de récidive de respectivement 37 % et 29 % [57].

La technique associant excision et autogreffe conjonctivale semble présenter en revanche le moins de récidives avec des taux de 2 à 39 % pour les ptérygions primaires [58, 59]. Le risque de récidive du ptérygion après utilisation de la colle biologique a été également évalué au cours de nombreuses études avec des résultats contradictoires [48, 49, 60].

La technique d’autogreffe limbo-conjonctivale expose quant à elle à des risques de récidives similaires à ceux de l’autogreffe conjonctivale simple en cas de ptérygion primaire. En revanche, cette technique donne de bien meilleurs résultats que toutes les autres techniques en cas de ptérygions récidivants [61]. L’allogreffe limbo-conjonctivale exposerait en outre le patient au risque de rejet.

Bien que l’utilisation de la greffe de membrane amniotique dans la prise en charge du ptérygion rapporte d’excellents résultats sur le plan esthétique, l’utilisation de cette dernière semble moins efficace dans la prévention des récidives en comparaison à l’autogreffe conjonctivale. En effet, le taux de récidive est de près de 15 % après greffe de membrane amniotique contre 5 % environ après autogreffe conjonctivale [62].

Les brûlures chimiques représentent 7,7 à 18 % des traumatismes oculaires [7–9]. Dans les pays industrialisés, elles touchent principalement des hommes jeunes (66,7–86 %) [12]. Les enfants sont relativement peu atteints (7 %) [13]. Les accidents du travail représentent 73 % des cas en Allemagne, 71 % en Australie et 50 % au Royaume-Uni [10]. Les accidents domestiques (37 %) ainsi que les agressions sont moins fréquents (10 %). Un département français d’outre-mer présente cependant des statistiques hors normes : la Martinique. Les accidents du travail ne représentent que 30 % des cas, alors que 45,5 % des brûlures sont causées par des agressions. Les femmes trompées ont pour coutume de projeter de l’alcali (solution d’ammoniaque à 15,3 %/pH 12,8) au visage des hommes infidèles, afin de « chasser les mauvais esprits » [14]. Merle et al. expliquent cette particularité martiniquaise par un faible niveau d’industrialisation de l’île. Klein et al. [15] puis Beare et al. [11] ont mis en évidence aussi de forts taux d’agression par des bases fortes au sein de populations défavorisées de zones urbaines. En France, du fait de l’absence de dispositif comptabilisant de manière systématique les brûlures oculaires, l’incidence réelle à l’échelle du territoire national est difficilement évaluable. Au Royaume-Uni, bien qu’un tel dispositif existe déjà, l’incidence enregistrée est très probablement aussi inférieure à la réalité [10].

La gravité des lésions rencontrées sera fonction de l’agent causal et de la durée d’exposition. Dans le cas des brûlures chimiques, les dommages seront corrélés au pH mais aussi au pouvoir de pénétration au sein du segment antérieur (bases fortes).

Les signes fonctionnels sont le plus souvent bruyants : douleur, sensation de corps étranger, blépharospasme, photophobie, larmoiement, rougeur oculaire et baisse de l’acuité visuelle.

Un examen clinique minutieux est réalisé une fois que le lavage de la surface, des culs-de-sac et des voies lacrymales aura été effectué. Au niveau des paupières, on recherche des malpositions (ectropion, entropion, malposition des cils). Le chiffrage de l’atteinte conjonctivocornéenne (kératite, ulcérations, nécroses) est indispensable pour la classification initiale en grades de gravité croissante. On s’aide de colorants vitaux (fluorescéine). On mesure la tension intra-oculaire (possible hypo- ou hypertonie) en se méfiant d’un éventuel œdème du stroma cornéen pouvant fausser la mesure au tonomètre à applanation de Goldmann.

On cote l’inflammation de chambre antérieure et on recherche une éventuelle atteinte de l’endothélium ou une cataracte. Chez l’enfant, on a parfois recours à un examen sous anesthésie générale afin de mieux apprécier l’étendue des lésions.

Passée la phase aiguë, en cas d’atteinte limbique majeure, on recherche l’apparition d’un pannus cornéen conjonctivovasculaire signant l’insuffisance limbique. L’épithélium cornéen est remplacé par des cellules épithéliales conjonctivales provenant du fornix. On prend soin de repérer les signes précoces d’insuffisance limbique. La ligne de contact entre l’épithélium conjonctival et l’épithélium cornéen normal se caractérise par une ligne ondulée et de petites projections prenant la fluorescéine. Le stroma cornéen est le siège d’opacités. Au niveau de la conjonctive bulbaire, on peut retrouver une kératinisation. Une atteinte palpébrale associée est possible dans les formes sévères : fibrose tarsale, entropion, dystrichiasis.

La finalité des différentes classifications est d’évaluer de façon simple et reproductible le pronostic fonctionnel de l’œil atteint en fonction de l’étendue des lésions constatées lors de l’examen initial. Ainsi, le protocole thérapeutique le mieux adapté pourra être mis en route.

L’atteinte cornéenne au cours d’une exposition à de hautes températures est rare (1–5 %). Il s’agit le plus souvent d’accidents domestiques [87, 88]. L’atteinte cornéenne lors d’une exposition à de très basses températures est essentiellement rencontrée lors d’une cryothérapie [89].

Les brûlures thermiques sont provoquées soit à distance par la chaleur dégagée par une combustion, soit par le contact avec un liquide, un gaz, un métal en fusion ou encore de la poudre à canon projetée lors de la manipulation de feux d’artifice. La gravité dépendra de la température et de la durée d’exposition [87, 88]. Les très basses températures entraînent une atteinte de l’endothélium cornéen responsable d’œdème cornéen et de plis descemétiques [89].

Les lésions du globe oculaire sont le plus souvent limitées à l’épithélium. Le réflexe de clignement rapide et le phénomène de Charles Bell permettent le plus souvent de préserver le globe oculaire [87]. Les paupières sont par contre fréquemment le siège de lésions sévères pouvant aboutir à des brides, rétractions, trichiasis, entropion ou ectropion, mettant en danger l’intégrité de la surface cornéenne et nécessitant une prise en charge par un oculoplasticien [88].

En cas de lésion superficielle, on se contente d’un collyre antibiotique, de substituts lacrymaux non conservés associés parfois à un collyre cycloplégique. En cas d’atteinte plus sévère, il est superposable à celui des brûlures chimiques [88].

C’est l’exposition aux rayons ultraviolets (290–400 nm) qui est la plus fréquemment responsable de brûlures par rayonnements. Celles-ci se produisent souvent lors des vacances (ophtalmie des neiges, des mers). Les accidents du travail sont essentiellement représentés par la kératite du soudeur (l’accident survenant le plus souvent lors de l’allumage de l’arc, alors que le patient n’a pas encore mis en place ses lunettes de protection). Les brûlures par rayonnements infrarouges (900–1 000 nm) sont plus rares. Elles surviennent lors d’explosions ou d’accidents industriels [88].

Les rayons ultraviolets, provenant de la réverbération du soleil chez des sujets dépourvus de protection par verres filtrants ou de la lumière intense de l’arc chez un ouvrier qui ne porte pas son masque de soudeur, sont presque totalement absorbés par la cornée. Ils réagissent avec les acides nucléiques et les protéines cellulaires. Il s’ensuit un détachement des cellules épithéliales et un œdème stromal.

La physiopathologie des lésions rencontrées lors des expositions aux infrarouges est à rapprocher de celle des brûlures thermiques [88].

Environ 12 heures après l’exposition, le patient présente une douleur intense, un blépharospasme, un larmoiement et une photophobie. En lampe à fente, on note une kératite ponctuée superficielle associée à une hyperhémie conjonctivale et peu ou pas de réaction en inflammatoire en chambre antérieure. La guérison survient au bout de 48 heures [88].

Il consiste en une antibiothérapie locale pour prévenir l’infection, et est associé à l’occlusion à titre antalgique [88] et des antalgiques per os.

La pose d’AIC est une technique qui permet d’aplanir le sommet du cône et donc de diminuer l’astigmatisme irrégulier et les aberrations de haut degré. Elle est proposée quand la transparence cornéenne est toujours conservée et si l’épaisseur cornéenne sur le trajet de l’anneau est supérieure à 400 µm. L’amélioration de la qualité visuelle repose donc sur un remodelage mécanique de la cornée qui peut être complété par une adaptation en lentille. Les résultats retrouvent en moyenne un gain d’acuité visuelle dans 80 % des cas avec une diminution de l’équivalent sphérique de trois dioptries et de la kératométrie de quatre dioptries [21, 22].

Les complications observées après la pose d’AIC sont le reflet de leur retentissement sur la surface oculaire. Les principales complications postopératoires sont représentées par un œdème stromal péri-incisionnel, l’extrusion ou la migration des AIC (fig. 12-67), une kératite infectieuse ou encore des dépôts autour de l’AIC. La nécrose ou kératite aseptique stromale en regard des AIC ainsi que les douleurs chroniques liées au contact des AIC avec les nerfs cornéens sont réversibles à l’ablation du matériel [23, 24].

En dehors de la réhabilitation visuelle, la prise en charge repose sur la stabilisation du kératocône. Le seul traitement actuellement efficace pour stopper la progression est le CXL, qui permettrait ainsi de diminuer le recours à la greffe [25]. Le dépistage des formes évolutives est donc essentiel pour proposer un traitement précoce par CXL. De plus, le CXL peut être combiné avec les techniques de réhabilitation visuelle telles que la pose d’AIC.

En dernier recours, lorsque la transparence cornéenne n’est plus préservée et/ou la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) trop faible malgré toutes les autres techniques de réhabilitation, une greffe de cornée peut être proposée. Cette greffe sera, en première intention, lamellaire antérieure profonde et convertie en greffe transfixiante seulement en cas d’échec. L’impact sur la surface oculaire est donc majeur, tant par les complications épithéliales potentielles que par la iatrogénie médicamenteuse introduite en postopératoire ou encore par la zone de fragilité que représente la transition donneur/receveur. Cette relation entre greffe de cornée et surface oculaire fait donc l’objet d’un chapitre à part entière et ne sera pas développée ici.

En conclusion, le rôle de la surface oculaire est important à prendre en compte à tous les stades du kératocône, que ce soit à l’étape diagnostique ou lors des diverses méthodes de prise en charge thérapeutique, mais également dans le domaine de la recherche afin de mieux en identifier la physiopathologie. En effet, préserver cette surface oculaire intervient probablement favorablement dans l’évolution de la maladie.