Bien que la toxicité rétinienne due à la prise de chloroquine demeure un problème dans de nombreuses régions du monde, elle reste rare aux États-Unis où ce traitement médicamenteux a été largement remplacé par une substance proche bien moins nocive, l'hydroxychloroquine. Ces deux traitements médicamenteux sont utilisés dans le cadre du traitement contre le paludisme ainsi que des troubles rhumatologiques et dermatologiques. Elles se combinent dans l'EP avec la mélanine, ce qui peut concentrer ou prolonger leurs effets. Bien que l'incidence de la toxicité demeure faible, elle n'en est pas moins préoccupante car elle est associée à une perte de vision qui est rarement rétablie, voire qui peut se poursuivre après l'arrêt de la prise médicamenteuse. Il faut donc sensibiliser les patients et leurs médecins généralistes à ces risques ophtalmiques, ainsi qu'à la nécessité d'examens de dépistages réguliers en vue de détecter d'éventuels débuts de toxicité rétinienne, en amont de toute perte de vision. On compte parmi les symptômes courants des scotomes paracentraux, une baisse de la vision centrale et/ou des difficultés à la lecture.

Parmi les signes les plus précoces d'intoxication figurent des déficits bilatéraux du champ visuel périphérique et/ou une perte des segments internes de l'ellipsoïde en zone paracentrale, mise en évidence par la tomographie en cohérence optique en spectral domain (SD-OCT) sous la forme d'une image en soucoupe volante. À la suite d'une exposition prolongée à la substance médicamenteuse, des changements pigmentaires progressifs peuvent se développer, et peut alors s'ensuivre une maculopathie en œil de bœuf bilatérale de type atrophique (fig. 14-1). Les stades terminaux de toxicité peuvent laisser apparaître une dégénérescence diffuse de la rétine simulant une rétinite pigmentaire ; cela peut se produire suite à une prise à long terme de la substance médicamenteuse, ou bien suite à un surdosage aigu de chloroquine. Chez certains patients, on peut constater des dépôts cornéens intraépithéliaux, généralement désignés par le terme de cornea verticillata.

Maculopathie en œil de bœuf bilatérale et symétrique chez un patient présentant une toxicité à l'hydroxychloroquinine. A. Rétinophotographie couleur, œil droit et œil gauche. B. Clichés correspondants en autofluorescence. C. SD-OCT présentant le signe caractéristique en « soucoupe volante », avec perte des segments internes de l'ellipsoïde en zone parafovéale.

Le dépistage ophtalmique de patients à qui l'on a prescrit de la chloroquine ou de l'hydroxychloroquine vise principalement à favoriser le dépistage précoce et à minimiser toute intoxication. Comme le résumait en 2011 un Rapport clinique de l'American Academy of Ophthalmology (http://one.aao.org/clinical-statement/revised-recommendations-on-screening-chloroquine-h), le risque de toxicité est faible pour les individus qui ne présentent pas de facteurs de complications et à qui l'on administre soit moins de 6,5 mg/kg/jour d'hydroxychloroquine, soit 3 mg/kg/jour de chloroquine. Les données les plus récentes laissent entendre qu'un dosage en hydroxychloroquine de 5,0 mg/kg/jour indexé sur le poids réel du patient, et ce quel que soit l'indice de masse corporelle, pourrait se révéler plus sûr qu'une recommandation de dosage à 6,5 mg/kg/jour indexé sur le poids idéal du patient.

Des doses cumulatives atteignant au total plus de 1000 g d'hydroxychloroquine et 460 g de chloroquine exposent les patients à un fort risque d'intoxication. Parmi les facteurs de risques additionnels figurent le troisième âge (c'est-à-dire plus de 60 ans), l'obésité, la petite taille, les maladies du rein ou du foie, ainsi que les pathologies concomitantes de la rétine telles que la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA). Toutefois, des cas bien documentés de maculopathies dues à l'hydrochloroquine sont apparus dans le cadre de dosages journaliers « raisonnables », et ce en l'absence de tout autre facteur de risque.

Toute première évaluation de cas où le patient débute un traitement comprenant un dérivé de chloroquine doit inclure un examen ophtalmique complet. Dans le but d'une comparaison ultérieure, l'ophtalmologiste doit avoir recours à des rétinophotographies, à la SD-OCT, ainsi qu'à une évaluation du champ visuel par périmétrie automatique blanc-blanc (protocole Hymphrey blanc 10-2), bien que certains cliniciens préfèrent le test rouge en vertu de sa plus grande sensibilité. Les patients qui présentent un risque de toxicité ou bien des symptômes incertains peuvent être examinés plus précisément à l'aide de clichés en autofluorescence, ainsi qu'à l'aide d'un électrorétinogramme multifocal (mfERG). Les signes de toxicité se manifestent respectivement par un cercle central d'hyper- ou d'hypo-autofluorescence et des dépressions paracentrales visibles sur l'ERG multifocal. Cependant, un test d'ERG multifocal peut donner lieu à des résultats faussement positifs. Contrairement à ce qui était recommandé par le passé, l'angiographie à la fluorescéine, l'ERG grand champ, l'électro-oculogramme, le test de la grille d'Amsler, ainsi que le test de perception des couleurs sont considérés comme moins efficaces dans le dépistage d'une toxicité rétinienne. L'arrêt de la prise médicamenteuse dès le premier signe de toxicité est recommandé, bien qu'une diminution du dosage puisse également être envisagée dans certaines circonstances.

Marmor MF, Kellner U, Lai TY, Lyons JS, Mieler WF ; American Academy of Ophthalmology. Revised recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy. Ophthalmology. 2011 ; 118(2) : 415–422.

Melles RB, Marmor MF. Pericentral retinopathy and racial differences in hydroxychloroquine toxicity. Ophthalmology. 2015 ; 122(1) : 110–116.

Melles RB, Marmor MF. The risk of toxic retinopathy in patients on long-term hydroxychloroquine therapy. JAMA Ophthalmol. 2014 ; 132(12) : 1453–1460.

Les phénothiazines, parmi lesquelles la chlorpromazine et la thioridazine, sont concentrées dans les tissus uvéaux et dans l'EP en se combinant avec des granules de mélanine. Un traitement à forte dose de chlorpromazine provoque généralement une dépigmentation anormale des paupières, de la conjonctive interpalpébrale et de la cornée et de la capsule antérieure du cristallin. Peuvent également se développer des cataractes sous-capsulaires antérieures et postérieures. Toutefois, la survenue d'une rétinopathie pigmentaire suite à un traitement à la chlorpromazine est peu fréquente.

En revanche, un traitement à forte dose de thioridazine peut entraîner le développement d'une rétinopathie pigmentaire sévère dès les premières semaines ou les premiers mois de la prise médicamenteuse (fig. 14-2). La toxicité est rare lorsque les doses sont égales ou inférieures à 800 mg/jour. Dans un premier temps, les patients constatent que leur vision se trouble et les rétinophotographies révèlent des altérations grossières en pointillé de l'EP, au niveau du pôle postérieur. À terme, une atrophie nummulaire de l'EP et de la choriocapillaire inégalement répartie peut se développer. Les étapes terminales peuvent être confondues avec la choroïdérémie ou la dystrophie choriorétinienne cristalline de Bietti ; les symptômes de phase terminale comprennent une perte du champ de vision ainsi qu'une héméralopie (cécité de nuit).

Toxicité causée par la prise de thioridazine chez un patient atteint de schizophrénie. A. Montages rétinophotographiques en couleur, œil droit et œil gauche. B. Montages angiographiques à la fluorescéine correspondants. À noter la perte nummulaire diffuse de l'épithélium pigmentaire rétinien dans le pôle postérieur et périphérique de chaque œil.

(Remerciements au Dr Stephen J. Kim.)

La vision peut s'améliorer dans un premier temps après l'arrêt du traitement, mais peut se détériorer des années plus tard si l'atrophie choriorétinienne progresse lentement, sous l'effet de l'émission continuelle de la substance médicamenteuse par les mélanocytes. La plupart du temps, les patients sous thioridazine ne bénéficient pas de suivi ophtalmoscopique car l'intoxication est rare à doses standard. Cependant, des patients présentant des symptômes ou suspectés de présenter une toxicité, en particulier ceux ayant consommé des doses importantes de la substance médicamenteuse, doivent bénéficier d'une évaluation rétinienne complète.

Parmi les autres substances médicamenteuses systémiques conduisant à une toxicité de l'EP figurent la clofazimine et la déféroxamine. La clofazimine est un colorant de phénazine utilisé dans le traitement de la lèpre résistante à la dapsone, ainsi que dans le cadre de diverses maladies auto-immunes comme le psoriasis et le lupus. Sa toxicité se manifeste par une maculopathie en œil de-bœuf. La déféroxamine est un agent chélateur du fer qui peut causer des modifications réticulaires ou vitelliformes de l'EP maculaire ; cette substance peut être corrélée à un œdème maculaire dû à une défaillance de la pompe de l'EP. Des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), telle la didésoxyinosine, ont été utilisés dans le cadre du traitement systémique de patients atteints du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), car ils peuvent inhiber la réplication virale. Toutefois, cette catégorie de substances médicamenteuses peut être à l'origine d'une toxicité mitochondriale et endommager les tissus à forts besoins en oxygène, tels que le nerf optique et l'EP. Les patients peuvent souffrir d'une perte de la vision périphérique due à des marbrures concentriques bilatérales, symétriques et mi-périphériques ainsi qu'à une atrophie de l'EP et de la choriocapillaire. Les modifications du fond d'œil sont aisément visibles grâce à des clichés en autofluorescence.

Les inhibiteurs MEK, une catégorie de substances médicamenteuses utilisées comme agents chimiothérapeutiques dans le cadre du traitement des cancers métastasiques, peuvent provoquer un trouble similaire à la choriorétinopathie séreuse centrale. Ce trouble se caractérise par des décollements séreux multifocaux de la rétine, dont l'un concerne presque toujours la fovéa (fig. 14-3). Le liquide se dissipe lorsque la prise médicamenteuse est interrompue. L'utilisation du sildénafil a été corrélée, dans de rares cas, à un décollement séreux maculaire et à une choriorétinopathie séreuse centrale. Les corticoïdes figurent parmi les traitements médicamenteux les plus fréquemment associés au développement de la choriorétinopathie séreuse centrale.

SD-OCT montrant la zone inféro-fovéale d'un patient traité pour un mélanome métastatique avec un inhibiteur MEK. On constate un décollement séreux fovéolaire ainsi que de petits décollements rétiniens séreux supplémentaires de part et d'autre de la macula (flèches).

(Remerciements au Dr Tara A. McCannel, PhD.)

Les nitrites d'alkyl (« poppers ») appartiennent à une catégorie de drogues récréatives qui sont inhalées afin d'induire un effet euphorique et de stimuler l'excitation sexuelle ; dans de rares cas, ces drogues peuvent causer une maculopathie toxique. Les patients sont généralement jeunes et viennent consulter pour des scotomes centraux ou des photopsies. L'examen du fond d'œil peut révéler un petit point jaune sur la fovéa. Un SD-OCT est essentiel et peut permettre de révéler une perte de l'intégrité de la couche ellipsoïde, indiquant une anomalie des cônes fovéolaires (fig. 14-4). Cette anomalie peut ou non s'accentuer dans le temps.

SD-OCT montrant une maculopathie de l'œil droit chez un patient qui présentait depuis 10 jours un point central blanc apparu après l'inhalation d'un nitrite d'alkyl (« poppers ») à des fins récréatives. À noter la présence d'une interruption focale de l'ellipsoïde.

(Remerciements au Dr Maziar Lalezary.)

Davies AJ, Kelly SP, Naylor SG, et al. Adverse ophthalmic reaction in poppers users : case series of “poppers maculopathy”. Eye (Lond). 2012 ; 26(11) : 1479–1486.

Gabrielian A, MacCumber MM, Kukuyev A, Mitsuyasu R, Holland GN, Sarraf D. Didanosine-associated retinal toxicity in adults infected with human immunodeficiency virus. JAMA Ophthalmol. 2013 ; 131(2) : 255–259.

McCannel TA, Chmielowski B, Finn RS, et al. ‘Bilateral subfoveal neurosensory retinal detachment associated with MEK inhibitor use for metastatic cancer. JAMA Ophthalmol. 2014 ; 132(8) : 1005–1009.