Pathologies de la rétine et du vitré
Dégénérescence maculaire liée à l'âge et autres causes de néovascularisation choroïdienne
Ce chapitre résume la dégénérescence maculaire liée à l'âge et les autres pathologies fréquemment associées à une néovascularisation choroïdienne.
La dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) est la principale cause de malvoyance dans les pays industrialisés chez les personnes de plus de 50 ans. Dans la population nord-américaine, on estime que 15 millions de personnes (85 à 90 % de l'ensemble des patients atteints de DMLA) sont atteintes de la forme « sèche » (absence de néovascularisation ou non exsudative) et 1,7 million (10 à 15 % de l'ensemble des patients atteints de DMLA) sont atteints de la forme « humide » (avec néovascularisation). On estime à 200 000 le nombre de nouveaux cas de DMLA exsudative chaque année en Amérique du Nord.
Le vieillissement normal entraîne un éventail de modifications au niveau de la macula, souvent indétectables cliniquement, affectant la rétine externe, l'épithélium pigmentaire rétinien (EP), la membrane de Bruch et la choriocapillaire :
- •
il existe une diminution de la répartition et de la densité des photorécepteurs ;
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des modifications de la structure de l'épithélium pigmentaire interviennent avec perte de pigments de mélanine, formation de granules de lipofuscine et accumulation d'organites ;
- •
des dépôts s'accumulent au niveau de la membrane basale. Ces dépôts sont constitués d'un matériel granulaire riche en lipides et de fibres de collagène lâches qui s'accumulent entre la membrane plasmatique des cellules de l'EP et les couches internes de collagène de la membrane de Bruch de chaque côté de la membrane basale de l'EP (fig. 4-1 ; cela sera développé plus loin dans le chapitre) ;
Figure 4-1 Illustration schématique des dépôts laminaires basaux et des dépôts linéaires basaux qui entraînent un épaississement de la couche de collagène interne de la membrane basale. EP : épithélium pigmentaire rétinien.(Illustration de Christine Gralapp.) - •
des involutions progressives apparaissent au niveau de la choriocapillaire.
Toutes ces modifications sont liées au vieillissement et ne font pas forcément partie de la DMLA. Les anomalies associées à la DMLA et qui ne font pas nécessairement partie du vieillissement normal peuvent être classées en anomalies néovasculaires ou atrophiques.
Les études de populations ont montré que, parmi les facteurs de risque de DMLA, l'âge est le principal facteur. Dans les pays industrialisés, 10 % des personnes de plus de 65 ans et 25 % des plus de 75 ans ont une DMLA. Les autres facteurs de risque sont le sexe féminin, l'hypertension, l'hypercholestérolémie, les pathologies cardiovasculaires, les antécédents familiaux, le tabagisme, l'hypermétropie et les couleurs d'iris clair. L'origine raciale est également un facteur de risque important. L'étude longitudinale Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA), menée pendant 10 ans, rapporte la prévalence de DMLA la plus élevée chez les caucasiens (5,4 %) et la plus faible chez les Afro-Américains (2,4 %). Elle était intermédiaire dans les populations hispaniques (4,2 %) et asiatiques (4,6 %).
L'étiologie de la DMLA reste peu connue. Le développement de la maladie implique une interaction entre les prédispositions génétiques et les autres facteurs de risque. Une méta-analyse regroupant des études d'associations pangénomiques (genome-wide association studies [GWAS]) a identifié 19 gènes présentant des mutations associées à la DMLA. Ces gènes présentent des mutations qui affectent différentes voies métaboliques, notamment la cascade du complément, le transport et le métabolisme lipidique (par exemple APOE), les modifications de la matrice extracellulaire de collagène (par exemple COL8A1, COL10A1, TIMP3), le transfert du tout-trans-rétinal des photorécepteurs (par exemple ABCA4) et l'angiogenèse (par exemple VEGFA). La voie alterne du complément comprend le plus grand nombre d'allèles associés à un risque de DMLA élevé, et concerne les gènes CFH, CF1, C2/CFB, C3 et C7.
Les deux gènes majeurs associés à la DMLA sont le CFH (1q31), qui code pour le facteur H du complément, et ARMS2 (10q26) dont le rôle reste peu connu. Le polymorphisme Y402H du gène CFH est associé à un risque de DMLA 4,6 fois plus élevé en cas de mutation hétérozygote et 7,4 fois plus élevé en cas de mutation homozygote. Le polymorphisme A69S du gène ARMS2 est associé à un risque de DMLA 2,7 fois plus élevé en cas de mutation hétérozygote et 8,2 fois plus élevé en cas de mutation homozygote. Quand il existe une mutation homozygote pour chacun des deux gènes cités ci-dessus chez le même individu, le risque de DMLA est 50 fois plus élevé.
Des tests génétiques existent pour évaluer le risque de DMLA et comprennent la recherche de nombreuses mutations associées à la maladie. Cependant, leur interprétation et leur utilité restent controversées. En effet, les modèles de risque utilisés sont soit peu validés, soit ne participent que peu à l'estimation du risque qui est déjà évalué à partir des données cliniques et des facteurs de risque du patient (par exemple tabagisme, antécédents personnels et familiaux). Des tests pharmacogénomiques existent également. Ils ont pour but de définir la thérapeutique ou les compléments nutritionnels adaptés à un patient donné. Actuellement, des éléments de preuve confortant cette approche thérapeutique commencent seulement à apparaître et des études valides font encore défaut. Cependant, cet aspect de la recherche progresse vite et le développement de tests utiles est probable d'ici peu.
Ratnapriya R, Chew EY. Age-related macular degeneration—clinical review and genetics update. Clin Genet. 2013 : 84(2) : 160–166.
La lésion typique de la DMLA atrophique est le drusen. Les autres lésions cliniques sont les altérations de l'EP comme l'hyperpigmentation ou l'atrophie.
Cliniquement, les drusen sont des petites lésions rondes, jaunâtres localisées au niveau de l'EP, surtout au niveau du pôle postérieur de la rétine (fig. 4-2). Histologiquement, ils correspondent à un épaississement anormal de la paroi interne de la membrane de Bruch montré dans la figure 4-1. En microscopie électronique, des dépôts laminaires (dépôts granulaires riches en lipides et fibres de collagène lâches s'accumulant entre la membrane plasmique et la membrane basale des cellules de l'EP) et des dépôts linéaires (vésicules phospholipidiques et granules denses en électrons au niveau de la couche de collagène interne de la membrane de Bruch) sont présents (voir fig. 4-1).
La partie interne épaissie de la membrane de Bruch et l'EP peuvent être séparés du reste de la membrane de Bruch, ce qui entraîne un décollement de l'épithélium pigmentaire (DEP). Lorsqu'il est petit, un tel décollement peut être considéré comme un grand drusen séreux. Lorsqu'il est plus grand, il peut être dénommé DEP drusénoïde.
Comme les drusen ont un effet variable sur les photorécepteurs sus-jacents, ils peuvent être associés à une perte légère à modérée de la vision, une diminution de la sensibilité au contraste et de la vision des couleurs, et une diminution de l'adaptation à l'obscurité. L'augmentation de la taille, du nombre et de la confluence des drusen entraîne un risque accru de progression vers une néovascularisation choroïdienne (NVC) ou une atrophie géographique (AG). C'est ce qui considéré par l'Age-Related Eye Disease Study (AREDS) comme le stade 4 ou stade avancé de la DMLA. Les drusen ont été classés comme petits (généralement < 64 μm de diamètre), intermédiaires (généralement 63 à 124 μm) ou grands (habituellement ≥ 125 μm). Les DEP drusénoïdes sont de grands drusen confluents qui fusionnent dans un DEP (> 350 μm de diamètre). Dans l'AREDS, le risque de progression vers le stade 4 sur une période de 5 ans pour les patients atteints de DMLA précoce ou stade 2 (nombreux petits drusen ou quelques drusen intermédiaires) était de 1,3 %. En revanche, le risque chez les patients ayant de nombreux drusen intermédiaires ou même un seul grand drusen (stade 3) était de 18 %.
De plus, les drusen ont été décrits comme miliaires (petits et bien délimités), séreux (plus grands et mal délimités ; voir fig. 4-2A, B), ou confluents (contigus, sans limites claires ; voir fig. 4-2C). Les drusen miliaires sont des zones bien définies d'anomalies lipidiques ou de hyalinisation du complexe EP-membrane de Bruch. Les drusen séreux sont associés à un épaississement diffus des parois internes de la membrane de Bruch, c'est-à-dire des dépôts linéaires sous la membrane basale. Un œil présentant des drusen séreux ou confluents est plus à risque d'évoluer vers une atrophie ou une NVC qu'un œil présentant seulement des drusen miliaires.
Un autre type de dépôts drusénoïdes, appelé pseudodrusen réticulé ou dépôt drusénoïde sous-rétinien, en raison de leur aspect de réseau réticulaire en autofluorescence (fig. 4-3), a été décrit. Ces lésions sont plus petites que les drusen séreux et typiquement situées dans la région maculaire supérieure. Elles ont été associées à une interruption progressive de la ligne des photorécepteurs, une AG et un plus grand risque de NVC.
Les drusen survenant chez des patients âgés de moins de 50 ans sont appelés drusen de forme familiale ou d'apparition précoce et comprennent trois entités : les drusen colloïdes, les drusen associés à Malattia leventinese et les drusen cuticulaires. Pour plus de détails, voir le paragraphe consacré aux drusen d'apparition précoce au chapitre 12.
Classiquement, les petits drusen miliaires présentent une hyperfluorescence précoce en angiographie à la fluorescéine (AF) en raison d'un effet fenêtre, alors que les grands drusen séreux et confluents ainsi que les DEP drusénoïdes deviennent progressivement hyperfluorescents de façon homogène en raison de l'accumulation plus tardive du colorant dans l'espace sous-épithélial. Cependant, il existe une certaine variabilité dans la façon dont les drusen apparaissent en AF.
La technologie spectral domain (SD-OCT) des petits et grands drusen révèle généralement des élévations nodulaires sous l'EP ou même de petits décollements de l'EP avec une absence notable de liquide intrarétinien et sous-rétinien (voir fig. 4-2). Les pseudodrusen réticulés sont identifiés au-dessus de l'EP, mais sous la ligne ellipsoïde et sont classés en fonction de leur épaisseur (voir fig. 4-3).
La technologie enhanced depth imaging (EDI) analysant la choroïde en OCT a permis une analyse plus détaillée de celle-ci. Les valeurs d'épaisseur choroïdienne sont généralement normales ou diminuées dans la DMLA atrophique.
Plusieurs types d'anomalies de l'EP caractérisent la DMLA atrophique, notamment l'hyperpigmentation focale, l'atrophie non géographique et l'atrophie géographique. Une hyperpigmentation au niveau de la rétine externe correspond à une hyperpigmentation focale de l'EP. En AF, ces zones sont caractérisées par un effet masque. En SD-OCT, il existe une hyper-réflectivité des couches rétiniennes externes. L'incidence de l'hyperpigmentation focale augmente avec l'âge et sa présence indique un plus grand risque de progression vers des stades plus avancés de DMLA.
L'atrophie non géographique renvoie à l'atrophie ne couvrant pas une zone contiguë et peut apparaître comme une zone marbrée ou dépigmentée. Lorsque la zone d'atrophie de l'EP est contiguë, elle est appelée atrophie géographique (AG). Dans les zones d'AG, les vaisseaux choroïdiens non masqués sont plus facilement visibles, la rétine externe sus-jacente peut apparaître amincie et la choriocapillaire est également amincie ou atrophiée.En AF, l'AG est ronde ou ovale, bien circonscrite, par effet fenêtre, alors qu'en SD-OCT, on peut voir l'interruption de l'EP, de la ligne ellipsoïde et de la couche des photorécepteurs.La zone d'AG est hypo-autofluorescente. Ainsi, la réalisation d'une autofluorescence est un outil simple et non invasif pour surveiller la progression de l'AG (fig. 4-4).
L'AG épargne souvent la fovéa jusqu'au stade tardif de la maladie. Elle peut tout d'abord se caractériser par une ou plusieurs zones non contiguës d'atrophie autour de la fovéa. Puis ces zones s'étendent et fusionnent et peuvent être associés à un scotome paracentral dense limitant ainsi certaines activités comme la lecture. Les patients atteints d'AG peuvent conserver une bonne acuité visuelle (AV) jusqu'à des stades tardifs de la maladie, lorsque la fovéa devient progressivement atrophique, conduisant à une sévère baisse de l'AV à cause de la cécité centrale, et forçant le patient à utiliser la rétine périphérique et la fixation excentrique pour lire et accomplir d'autres activités.
Même si tous les yeux présentant des drusen ou des DEP vont développer par la suite une atrophie, l'incidence de l'atrophie semble augmenter avec l'âge. En effet, 12 à 20 % des patients atteints d'AG ont une perte de vision sévère et 10 % des patients atteints de DMLA ayant une AV de 1/10 ou inférieure ont une AG.
La DMLA atrophique chronique peut progresser et on peut voir une augmentation des drusen, des altérations de l'EP et de l'AG. Des anomalies du métabolisme lipidique et des calcifications (drusen calcifiés) peuvent apparaître, provoquant le développement de lésions rétractiles ou cristallisées au niveau de la macula. De plus, les cellules pigmentées (des cellules de l'EP ou des macrophages ayant ingéré le pigment) peuvent migrer vers des photorécepteurs et former des mottes ou des réticulations hyperpigmentées.
D'autres pathologies avec des altérations de l'EP peuvent être confondues avec une DMLA atrophique. La choriorétinite séreuse centrale (CRSC ; développée dans le chapitre 9) peut également entraîner des altérations de l'EP similaires à celle de la DMLA. Chez ces patients atteints de CRSC, l'EDI-OCT montre un épaississement de la choroïde dans les yeux atteints et sains, ce qui n'est pas le cas dans la DMLA. Les altérations de l'EP peuvent être présentes sous la forme d'une ou de plusieurs zones focales, ramifiées ou même en forme de papillons hyperpigmentés, uni- ou bilatérales. Il existe bien sûr des variations avec accumulation de matériel sous-rétinien jaunâtre (identique à la dystrophie pseudovitelliforme de l'adulte) qui peut être retrouvée sous la rétine externe. L'accumulation de ce matériel est mieux appréciée en SD-OCT et se traduit par une lésion hyper-réflective, centrale en forme de dôme (fig. 4-5). En AF, on retrouve un effet masque avec une hyperfluorescence périphérique. Une hyperfluorescence tardive du matériel vitelliforme peut être présente et permettre de faire le diagnostic différentiel avec la DMLA. Ces anomalies peuvent survenir chez des patients plus jeunes (moins de 50 ans). Par ailleurs, ces anomalies peuvent être présentes chez des personnes plus âgées qui ont des drusen typiques et des altérations de l'EP que l'on trouve dans la DMLA.
Des signes de toxicité rétinienne secondaire à la prise de médicaments, comme la maculopathie en œil de bœuf causée par la toxicité de l'hydroxychloroquine, peuvent évoquer une atrophie géographique ou non de la DMLA. Il en est de même pour les remaniements pigmentaires de l'EP associés à la toxicité de la déféroxamine. Les antécédents de prises de médicaments spécifiques et l'absence de drusen séreux peuvent permettre de différencier ces pathologies de la DMLA (voir chapitre 14).
Les yeux porteurs de drusen séreux et d'hyperpigmentation de l'EP sont à risque accru de développer une AG et une NVC. Les patients devraient donc être éduqués sur les symptômes de DMLA avancée et devraient contacter un ophtalmologiste sans délai si ces symptômes venaient à se produire. Le secrétariat de l'ophtalmologiste devrait dans ce cas convoquer le patient sans délai. Si l'acuité visuelle ou le confort visuel (difficulté à lire malgré une bonne acuité visuelle) est diminué, une évaluation en basse vision devrait être envisagée. Des consultations régulières devraient ensuite être réalisées afin de surveiller la survenue d'autres maladies oculaires traitables (par exemple la cataracte, le glaucome) et de réévaluer les besoins en basse vision. Pour aider les patients dont la fonction visuelle pourrait être renforcée ou améliorée par les techniques de rééducation, vous pouvez vous reporter aux ressources du site SmartSight de l'American Academy of Ophthalmology (http://one.aao.org/smart-sight-low-vision) – ou au livre référencé ci-après.
* NdT
Robert PY. Déficiences visuelles. Société française d'ophtalmologie. Paris : Elsevier Masson ; 2017.
C'est une carte test pour permettre aux patients de réaliser une autosurveillance à domicile. Elle se présente sous la forme d'une grille formée de lignes blanches sur fond noir et d'un point central pour la fixation. Chaque œil est testé individuellement avec des lunettes de lecture et à une distance de lecture pour vérifier l'apparition de métamorphopsies, d'un scotome ou d'autres changements importants dans la vision centrale. Tout changement rapporté par le patient nécessite une consultation en urgence.
Les ophtalmologistes devraient informer leurs patients des résultats de plusieurs études épidémiologiques qui ont montré une association favorable entre la consommation de certains microcronutriments et la diminution du risque de DMLA, bien que seuls certains micronutriments aient été étudiés.
L'AREDS a en premier établi les bienfaits de la supplémentation en vitamines et en zinc pour la diminution du risque de perte de vision chez les patients atteints de DMLA atrophique. Dans leur étude, la supplémentation en vitamines antioxydantes C (500 mg) et E (400 UI), bêta-carotène (15 mg) et zinc (80 mg d'oxyde de zinc et 2 mg d'oxyde cuivrique pour prévenir l'anémie induite par le zinc) chez les patients atteints de DMLA à un stade intermédiaire ou avancé a montré une réduction du risque de 25 % sur la progression à des stades plus avancés et une réduction de 19 % du risque de taux de perte de vision modérée (≥ 3 lignes d'acuité visuelle) à 5 ans. Dans cette étude, le stade intermédiaire (stade 3) de la DLMA a été défini comme la présence d'au moins 1 grand drusen (≥ 125 μm), d'au moins 10 drusen de taille intermédiaire (63 à 124 μm de diamètre), ou d'une AG en dehors de la zone rétrofovéolaire. Le stade avancé (stade 4) a été défini comme une perte de vision secondaire à la DMLA atrophique ou l'AG sur un des deux yeux. À 10 ans, 44 % des sujets du groupe placebo contre 34 % des sujets ayant bénéficié de la supplémentation avaient un stade avancé de DMLA (soit une réduction du risque de 27 %). Parmi les sujets non atteints de DMLA ou ceux présentant une DMLA précoce (quelques petits drusen), il n'y avait aucun avantage objectivé. Il n'y avait aucune augmentation de la mortalité chez les patients ayant bénéficié de la supplémentation.
Une échelle de classification simplifiée à 4 points a été développée par l'AREDS pour évaluer la sévérité de la DMLA et pour prédire l'évolution de la maladie. Elle est fondée sur les éléments suivants :
- •
présence de 1 drusen de grande taille (> 125 μm de diamètre) (1 point) ;
- •
présence d'éventuelles anomalies pigmentaires (1 point) ;
- •
pour les patients sans grand drusen, présence de façon bilatérale de drusen de taille intermédiaire (63 à 124 μm) (1 point) ;
- •
présence de DMLA exsudative (2 points).
Les facteurs de risque pour chaque œil sont additionnés afin d'obtenir un nombre compris entre 0 et 4 qui pourra être utilisé pour estimer le risque de développer une DMLA avancée dans un œil dans les 5 à 10 ans (tableau 4-1).
| Nombre de points de facteurs de risque | Risque à 5 ans (%) | Risque à 10 ans (%) |
|---|---|---|
| 0 | 0,5 | 1 |
| 1 | 3 | 7 |
| 2 | 12 | 22 |
| 3 | 25 | 50 |
| 4 | 50 | 67 |
* Les risques sont fondés sur le nombre de facteurs de risque de l'étude Age-Related Eye Disease Study (AREDS) (voir texte).
Les grandes études de population suggèrent que la supplémentation en caroténoïdes xanthophylles comme la lutéine et la zéaxanthine, ainsi que les acides gras poly-insaturés oméga 3 à longue chaîne (AGPI-LC : acide docosahexaénoïque [DHA] et acide eicosapentaénoïque [EPA]) peut également aider à réduire la progression de la DMLA. L'étude AREDS2 a été conçue afin de savoir si ces observations pouvaient être confirmées par une étude prospective. Cette étude comprenant 4000 participants a confirmé la réduction globale du risque de progression déjà constaté dans l'étude AREDS originale en concluant que la lutéine et la zéaxanthine avaient des effets similaires au bêta-carotène, et qu'une dose de zinc de 80 mg était considérée appropriée pour la prophylaxie de la DMLA. En outre, il n'a pas été démontré que les AGPI-LC étaient associés à une diminution du taux de progression vers un stade avancé de DMLA. En revanche, un effet extraoculaire a été mis en évidence. Il s'agissait d'une augmentation du taux de cancer du poumon chez les fumeurs actifs ou sevrés consommant des bêta-carotènes. Cette constatation avait déjà été rapportée dans d'autres études non ophtalmologiques. Finalement, les recommandations finales de l'étude sont le remplacement du bêta-carotène par la lutéine et la zéaxanthine et de ne pas ajouter d'AGPI-LC (tableau 4-2). Actuellement, il est recommandé à tous les patients atteints de stade 3 ou 4 de prendre ce type de compléments alimentaires.
| Nutriment | Dose journalière |
|---|---|
| Vitamine C | 500 mg |
| Vitamine E | 400 UI |
| Lutéine | 10 mg |
| Zéaxanthine | 2 mg |
| Zinc | 80 mg |
* Recommandations nutritionnelles de supplémentation fondées sur l'étude de l'AREDS2 (voir texte).
Age-Related Eye Disease Study 2 Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration : the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA. 2013 ; 309(19) : 2005–2015.
Ferris FL, Davis MD, Clemons TE, et al ; Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research Group. A simplified severity scale for age-related macular degeneration : AREDS report no. 18. Arch Ophthalmol. 2005 ; 123(11) : 1570–1574.
Avec l'augmentation des preuves tendant à montrer que les habitudes environnementales et l'hygiène de vie influencent le développement et la progression de la DMLA, les patients doivent être conseillés afin de modifier les facteurs qui peuvent aggraver leur maladie. L'arrêt du tabac, la perte de poids et le contrôle de la tension artérielle sont particulièrement importants. La chirurgie de la cataracte n'a pas été associée à la progression de la DMLA, et il n'existe pas de preuves solides associant l'exposition aux UV (UV-A ou UV-B) à la progression de la DMLA. Il convient de noter, cependant, qu'il n'y a pas de contre-indication au port de lunettes de protection contre les UV.
Récemment, ont été réalisées des études de phase II concernant le lampalizumab (également connu sous le nom d'anti-facteur D), qui inhibe sélectivement l'activation de la voie alterne du complément et est considéré comme une thérapie prometteuse pour réduire le taux de progression de l'AG. Les études évaluent également différentes stratégies de médecine régénérative, afin de savoir si les cellules de l'EP adulte ou des cellules souches embryonnaires de l'EP pourraient être transplantées pour traiter l'AG.
Il a été démontré que la photocoagulation au laser de l'aire maculaire peut faire disparaître ou réduire les drusen mais ne modifie pas l'évolution de la maladie vers la perte de vision ou le développement d'une NVC. La plasmaphérèse n'a pas de place dans le traitement de la DMLA atrophique.
La caractéristique principale de la forme exsudative de DMLA est la présence de NVC. Les modifications dégénératives au niveau de la membrane de Bruch, telles que l'accumulation de drusen et l'épaississement progressif de sa paroi interne qui caractérisent la forme atrophique de DMLA, peuvent être associées à un environnement pro-angiogénique, y compris une néovascularisation provenant de la choriocapillaire et envahissant la paroi externe de la membrane de Bruch. Ces néovaisseaux sont accompagnés de fibroblastes, réalisant un complexe fibrovasculaire qui peut exsuder, saigner et qui peut affaiblir ou détruire l'architecture normale du complexe EP-photorécepteur, conduisant finalement à la formation d'une cicatrice fibrogliale hypertrophique.
Les patients atteints de DMLA exsudative décrivent l'apparition brutale d'une baisse d'acuité visuelle, de métamorphopsies et/ou d'un scotome paracentral. La grille d'autosurveillance d'Amsler utilisée par les patients est extrêmement efficace pour la détection précoce d'une DMLA exsudative. Les signes cliniques de NVC peuvent se traduire par un œdème intrarétinien ou un décollement sous-rétinien, des exsudats et/ou des hémorragies, un anneau de pigmentation ou une membrane gris-vert, un décollement de l'EP (DEP), une déchirure de l'EP, ou une prolifération sous-rétinienne de vaisseaux « en éventail » (sea-fan).
Une hémorragie intrarétinienne ou un œdème maculaire cystoïde (OMC) peut traduire la présence d'une néovascularisation de type 3, avec présence de néovaisseaux provenant du plexus capillaire rétinien profond.
Trois types de NVC sont maintenant reconnus. Dans le type 1, de nouveaux vaisseaux originaires de la choriocapillaire poussent en raison d'une altération au niveau du complexe membrane de Bruch-EP. L'exsudation et le saignement peuvent conduire à la formation d'un DEP séreux ou fibrovasculaire vascularisé. Les DEP fibrovasculaires ont souvent des contours irréguliers. Dans le type 2, la NVC occupe le compartiment pré-épithélial entre l'EP et les segments externes de la rétine (fig. 4-6). À l'examen, il existe un lacis de coloration gris-vert au niveau de la région maculaire. Dans la DMLA, cette forme de néovascularisation est moins fréquente que le type 1. Le type 3 résulte de la formation de néovaisseaux sanguins poussant à partir du plexus capillaire profond de la rétine et envahissant progressivement l'EP. En raison de leur croissance intrarétinienne, ces lésions étaient initialement appelées proliférations angiomateuses rétiniennes (retinal angiomatous proliferation ou RAP). À l'examen, elles apparaissent comme une petite zone de coloration rouge, souvent associée à une exsudation de la rétine. Finalement, en l'absence de traitement, ces processus de néovascularisation peuvent évoluer vers une cicatrice fibrogliale hypertrophique. La rétine recouvrant la cicatrice perd son architecture normale, ce qui peut conduire à une perte de la vision centrale sévère et définitive.
En AF, on peut retrouver des néovaisseaux occultes, visibles ou une association des deux. La NVC classique est un lacis bien défini et hyperfluorescent au temps précoce avec une diffusion progressive (fig. 4-7). Les néovaisseaux occultes sont de deux types : 1) DEP fibrovasculaires ou séreux vascularisés et 2) fuites tardives dont l'origine est difficile à localiser (voir fig. 2-5).
Les DEP fibrovasculaires sont un décollement irrégulier de l'EP avec fuite progressive de colorant appelée pin points en AF. Le DEP peut également se remplir de façon homogène en une plage de verre dépoli compatible avec un DEP séreux, mais qui forme une plaque ou un hot spot, ce qui confirme la néovascularisation du DEP ou la présence d'un DEP séreux vascularisé (fig. 4-8).
Les points de fuite mal localisés sont des régions d'hyperfluorescence au niveau de l'EP qui sont difficilement visibles aux temps précoces et mieux visualisés dans les temps tardifs de l'angiographie.
La description angiographique des néovaisseaux occultes peut être anatomiquement associée à la néovascularisation de type 1, alors que les néovaisseaux visibles peuvent être associés au type 2. Ce n'est cependant pas une règle absolue.
La NVC de type 3, ou anastomoses choriorétiniennes, peut se caractériser par la présence d'une d'hémorragie rétinienne maculaire. L'AF et l'angiographie au vert d'indocyanine (indocyanine green [ICG]) peuvent retrouver un hot spot focal et un petit OMC. Le remplissage d'un DEP peut aussi être présent.
La présence de sang épais, de pigment, de tissu cicatriciel ou d'un DEP peut bloquer la fluorescence et masquer toute NVC sous-jacente. L'angiographie en ICG, qui utilise un colorant qui est presque entièrement lié aux protéines et qui a une longueur d'onde plus proche du spectre infrarouge, peut être utile pour passer à travers le sang et le pigment et permettre l'identification de la NVC, qui peut alors apparaître sous la forme d'un hot spot.
Les membranes néovasculaires de type 1 sont représentées par une élévation de l'EP et un DEP en OCT. Un DEP séreux est caractérisé comme une lésion en forme de dôme fortement surélevée avec une hyporéflectivité sous-jacente qui n'est pas liée à la présence de liquide sous- ou intrarétinien. Un DEP fibrovasculaire peut être très fortement surélevé ou non et est associé à un lacis hyperréflectif ou peut être semblable à des polypes au niveau de la paroi interne de l'EP, avec ou sans signes de rétraction. Un DEP fibrovasculaire chronique a un aspect multicouche et une cicatrice fibrovasculaire complexe peut être visible à l'intérieur de celui-ci, avec ou sans décollement sous-rétinien ou œdème intrarétinien.
Les membranes néovasculaires de type 2 apparaissent comme une ligne ou une plaque hyperréflective dans l'espace pré-épithélial, avec décollement sous-rétinien et/ou œdème intrarétinien. Les membranes néovasculaires de type 3 sont mieux vues en SD-OCT comme un foyer hyperréflectif provenant du plexus capillaire profond de la rétine, avec ou sans OMC et DEP associés. La distinction entre ces différentes présentations cliniques en SD-OCT est cruciale pour le diagnostic et la classification des NVC. En plus d'être une procédure non invasive, le SD-OCT est également l'examen le plus utilisé et le plus pratique pour la surveillance de la réponse thérapeutique en évaluant la régression de la membrane néovasculaire et la résorption du décollement sous-rétinien ou de l'œdème intrarétinien.
Mrejen S, Sarraf D, Mukkamala SK, Freund KB. Multimodal imaging of pigment epithelial detachment : a guide to evaluation. Retina. 2013 ; 33(9) : 1735–1762.
La vasculopathie polypoïdale choroïdienne (VPC), initialement décrite comme un syndrome postérieur hémorragique uvéal, est une variante de la NVC (type 1) et se caractérise par de multiples DEP sérosanguins. Un réseau de polypes avec de multiples vaisseaux nourriciers, ressemblant à un chapelet adhérent à l'EP du DEP fibrovasculaire, peut être identifié en SD-OCT, caractérisant donc une NVC de type 1. Les premières descriptions de VPC ont été faites chez des personnes d'origine afro-américaine ou asiatique, de sexe féminin, d'âge moyen, et généralement hypertendues. On sait maintenant qu'elle peut se produire chez les femmes et les hommes de toutes les origines et est considérée comme une variante de la DMLA exsudative, avec le même profil génétique. Les zones de décollements sérosanguins sont souvent péripapillaires et multifocales, mais peuvent également être périphériques. Des lésions nodulaires orangées sous la rétine peuvent être associées. Une hémorragie intravitréenne peut survenir plus fréquemment que dans la DMLA classique et le drusen séreux typique de la DMLA n'est pas toujours présent. L'évolution naturelle et le niveau d'acuité visuelle des VPC sont souvent meilleurs que dans les DMLA classiques (fig. 4-9). L'angiographie en ICG et le SD-OCT sont des techniques importantes pour identifier les polypes.
Des pathologies diverses peuvent mimer les anomalies néovasculaires de la DMLA et comprennent tout dysfonctionnement lié à la rupture de la membrane de Bruch et à la NVC secondaire.
Le décollement sous-rétinien de la CRSC peut être confondu avec le liquide sous-rétinien ou l'œdème associé à la NVC et à la DMLA. Cependant, les patients présentant une CRSC sont normalement plus jeunes et d'habitude il n'y a pas d'hémorragie sous-rétinienne associée, à moins qu'une NVC secondaire se soit développée. La CRSC peut aussi être différenciée de la DMLA grâce à d'autres anomalies caractéristiques au niveau des altérations de l'EP qui peuvent prendre la forme de marbrures ou un aspect en « coulées gravitationnelles » en autofluorescence ou angiographie grand champ. Enfin, en EDI-OCT, on peut bien visualiser un épaississement de la choroïde.
Si une forme exsudative de DMLA est suspectée cliniquement, des examens en AF et OCT peuvent être réalisés. L'OCT spectral domain est l'outil le plus efficace et le plus fiable dans le diagnostic et la différenciation des néovascularisations de type 1, 2 et 3. C'est également l'outil le plus fiable pour suivre la réponse au traitement.
À partir des années 1980 et jusqu'aux années 2000, le laser Argon était le traitement de première intention pour les néovaisseaux choroïdiens extrafovéolaires. Cependant, les résultats étaient insuffisants, avec des taux élevés de récurrence, comme le montrent les Macular Photocoagulation Studies. L'utilisation du laser argon est maintenant réservée au traitement des lésions extrafovéolaires qui sont suffisamment éloignées du centre de la fovéa de façon à avoir un faible risque de lésions fovéales iatrogènes et un faible taux de récidive.
La photothérapie dynamique (PDT) a été introduite dans les années 2000 comme une technique de traitement moins invasive que le laser Argon pour le traitement des NVC. Elle implique l'administration systémique d'une molécule photosensibilisante suivie d'une exposition des tissus cibles à une lumière d'une longueur d'onde appropriée de façon à provoquer une réaction photochimique localisée. Cette réaction génère des dérivés réactifs de l'oxygène qui provoquent des lésions des cellules endothéliales, des capillaires et des thromboses des vaisseaux. Des études ont montré que la PDT ralentit la progression mais ne prévient pas de manière significative la perte de vision dans les yeux atteints d'une NVC aux caractéristiques spécifiques. L'utilisation de la PDT dans la prise en charge de la DMLA exsudative est maintenant rare et limitée aux cas réfractaires et à certains cas de VPC.
L'angiogenèse correspond à la formation de néovaisseaux sanguins, qui se forment par le bourgeonnement ou la division des vaisseaux préexistants, et est caractérisée par une cascade complexe d'événements. La première étape dans la cascade implique la vasodilatation des vaisseaux existants et l'augmentation de la perméabilité capillaire. Ce processus est suivi de la dégradation de la matrice extracellulaire environnante, ce qui facilite la migration et la prolifération des cellules endothéliales. Les cellules endothéliales se rejoignent pour former une lumière qui devient un nouveau capillaire. Par la suite, les vaisseaux deviennent plus matures et subissent un remodelage pour former un réseau vasculaire stable. Pour aboutir, la cascade nécessite un équilibre entre les facteurs pro- et anti-angiogéniques. Les facteurs pro-angiogéniques sont le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (vascular endothelial growth factor [VEGF]), le facteur de croissance des fibroblastes (fibroblast growth factor [FGF]), les facteurs de croissance transformants α (transforming growth factor α [TGF-α] et β ( TGF-β), l'angiopoïétine- 1 et l'angiopoïétine-2. Les inhibiteurs de l'angiogenèse comprennent la thrombospondine, l'angiostatine, l'endostatine et le facteur dérivé de l'épithélium pigmentaire (pigment epithelium-derived factor [PEDF]).
La majorité des dernières recherches sur l'antiangiogenèse se sont concentrées sur l'inhibition du VEGF. L'expression du VEGF est augmentée dans les cellules de l'EP dans les premiers stades de la DMLA, ce qui suggère que le VEGF joue un rôle causal dans l'initiation de la néovascularisation. En outre, des concentrations élevées de VEGF ont été observées dans des prélèvements de néovaisseaux choroïdiens et dans le vitré des patients atteints de DMLA. Le VEGF est une glycoprotéine homodimérique et un facteur de croissance de type EGF liant l'héparine. Il peut induire l'angiogenèse, la perméabilité vasculaire, l'angiogenèse lymphatique et peut agir comme un facteur de survie pour les cellules endothéliales en empêchant l'apoptose. Il y a au moins quatre isoformes du VEGF, dont le VEGF165 qui est le plus important dans la DMLA.
Le pegaptanib est un oligonucléotide modifié pégylé qui se lie avec de hautes spécificité et affinité au VEGF165. Il a été le premier traitement anti-VEGF approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2004. Les études ont montré qu'il a ralenti la perte de vision, mais il a été supplanté depuis par des agents beaucoup plus efficaces.
Le ranibizumab est un produit recombinant, un fragment d'anticorps humanisé (Fab) qui se lie au VEGF. À la différence du pegaptanib, le ranibizumab se lie à toutes les isoformes de VEGF-A et les inhibe ainsi que leurs produits de dégradation. Deux études, MARINA (Minimally Classic/Occult Trial of the Anti-VEGF Antibody Ranibizumab in the Treatment of Neovascular AMD) et ANCHOR (Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in AMD), ont montré qu'à 12 mois, 95 % des patients traités par ranibizumab ont eu une stabilisation ou un gain d'acuité visuelle, contre respectivement 62 % et 64 % dans les groupes placebo et PDT. Plus important, environ 30 à 40 % des patients traités par ranibizumab ont présenté un gain de 15 lettres ou plus comparativement au groupe contrôle dans chaque étude, avec un gain moyen de 10 lettres (fig. 4-10, essais cliniques 4-1, 4-2). Chez près de 80 % des patients, l'acuité visuelle a été stabilisée ou augmentée après 24 mois.
Objectif : déterminer si une injection intravitréenne mensuelle de ranibizumab peut réduire le risque de baisse d'acuité visuelle chez les patients atteints de NVC rétrofovéolaires occultes ou visibles, comparativement à un groupe contrôlé placebo.
Participants : des yeux avec une apparition ou une récidive de NVC rétrofovéolaires visibles ou occultes avec une progression récente définie par une nouvelle hémorragie sous-rétinienne, une évolution du NVC sur les clichés à la fluorescéine, une baisse récente d'acuité visuelle, une NVC > 50 % de la lésion, une taille ≤ 12 diamètres papillaires, pas d'antécédents de PDT, une hémorragie < 50 % de la lésion et une acuité visuelle comprise entre 5/10 et 1/16.
Critères de jugement : perte d'acuité visuelle de < 15 lettres en 1 an. Les résultats secondaires incluaient la perte d'acuité visuelle de < 30 lettres, la qualité de vie et des résultats morphologiques.
Résultats : une augmentation ou une stabilisation de l'acuité visuelle a été observée chez 95 % des patients, contre 62 % dans le groupe témoin. Près de 40 % des yeux étudiés avaient une augmentation de l'acuité visuelle de > 15 lettres par rapport aux yeux témoins.
Situation actuelle : voir essai clinique 4-2.
Objectif : déterminer si une injection intravitréenne mensuelle de ranibizumab peut réduire le risque de baisse d'acuité visuelle chez les patients ayant une prédominance de NVC visibles comparativement à une thérapie photodynamique avec administration de vertéporfine.
Participants : des yeux avec une apparition ou une récidive de NVC rétrofovéolaires à prédominance visible, NVC > 50 % de la lésion, taille ≤ 9 diamètres papillaires, pas d'antécédents de PDT, une hémorragie < 50 % de la lésion et une acuité visuelle entre 5/10 et 1/16.
Critères de jugement : perte d'acuité visuelle de < 15 lettres en 1 an. Les résultats secondaires incluaient une perte d'acuité visuelle de < 30 lettres, la fonction de seuil de contraste, la qualité de vie et des résultats morphologiques.
Résultats : 95 % des yeux traités par ranibizumab ont maintenu ou amélioré leur acuité visuelle (perte d'acuité visuelle < 15 lettres) en 12 mois contre 64 % des yeux traités par PDT. À 12 mois, 90 % des patients traités par ranibizumab ont perdu moins de 15 lettres d'acuité visuelle contre 65,7 % pour les yeux traités par PDT. À 24 mois, 40,3 % des yeux traités par ranibizumab ont gagné plus de 3 lignes d'acuité visuelle. Chez près de 80 % des patients, l'acuité visuelle s'est améliorée ou maintenue après 24 mois.
Situation actuelle : 65 patients atteints de DMLA dans les études MARINA, ANCHOR et HORIZON ont été évalués après le recrutement initial. Parmi ces patients, 23 % avaient une meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) ≥ 5/10, 37 % avaient une MAVC ≤ 20/200 ou pire, et presque la moitié (43 %) des yeux avaient une acuité visuelle inchangée ou améliorée par rapport au départ. Des signes actifs d'exsudation ont été détectés sur l'OCT dans 68 % des yeux étudiés. L'atrophie maculaire, qui correspond à la perte de vision, était retrouvée dans 98 % des yeux.
Rofagha S, Bhisitkul RB, Boyer DS, Sadda SR, Zhang K ; SeVeN-Up Study Group. Seven-year outcomes in ranibizumab-treated patients in aNChOR, MaRINa, and hORIZON : a multicenter cohort study (SeVeN-Up). Ophthalmology. 2013 ; 120(11) : 2292–2299.
Comme dans les résultats des études MARINA et ANCHOR, le gain moyen de l'acuité visuelle par rapport à l'acuité visuelle de base dans l'étude PIER (Phase 3b, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Sham Injection-Controlled Study of the Efficacy and Safety of Ranibizumab in Subjects With Subfoveal Choroidal Neovascularization With or Without Classic Choroidal Neovascularization Secondary to AMD) et dans l'étude EXCITE (Efficacy and Safety of Ranibizumab in Patients With Subfoveal Choroidal Neovascularization Secondary to AMD) augmentait après les trois premiers mois. Cependant, l'effet du traitement était moins bon chez les patients recevant le ranibizumab tous les 3 mois, mais pas chez ceux qui recevaient un traitement une fois par mois. Ces données ont démontré que le traitement trimestriel semble être sous-optimal. D'une manière générale, il existe deux schémas de traitement qui se différencient du protocole des injections mensuelles approuvé par la FDA : le schéma « treat and observe » ou « as needed ou pro renata » et le schéma « treat and extend ». Dans la méthode « treat and observe », un traitement régulier est administré jusqu'à ce que la macula soit sèche selon des critères cliniques et OCT, suivi d'un traitement fondé uniquement sur l'apparition de signes d'exsudation récurrents pendant la phase de surveillance. Cette approche se différencie de la méthode « treat and extend », dans laquelle le traitement mensuel est poursuivi jusqu'à ce que la macula soit sèche, après quoi le traitement est poursuivi en augmentant graduellement l'intervalle entre les injections. Dans cette seconde approche, les injections sont réalisées même si les NVC sont inactifs. Le but de ce traitement est de prolonger avec précaution la période entre les injections dans la limite de sa tolérance et à condition qu'il n'y ait pas de signes de récidive.
Plusieurs essais cliniques ont évalué les traitements anti-angiogéniques : PrONTO (Prospective Optical Coherence Tomography Imaging of Patients With Neovascular AMD Treated With Intraocular Ranibizumab), SAILOR (Study to Evaluate Ranibizumab in Subjects With Choroidal Neovascularization Secondary to AMD), SUSTAIN (Study of Ranibizumab in Patients with Subfoveal Choroidal Neovascularization Secondary to AMD), et HORIZON (Open-Label Extension Trial of Ranibizumab for Choroidal Neovascularization Secondary to AMD). Toutes ces études ont utilisé 3 injections mensuelles suivies au besoin de différents traitements déterminés selon des critères cliniques et OCT. Elles ont toutes montré que les résultats concernant l'acuité visuelle et l'OCT étaient comparables ou diminués par rapport à ceux obtenus avec MARINA et ANCHOR. HORIZON, une étude additionnelle, recrutait des patients participant aux essais précédents sur le ranibizumab pour le traitement de DMLA. Les yeux qui avaient gagné 10,2 lettres sur l'échelle ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) pendant les études ANCHOR ou MARINA après 2 ans d'injections mensuelles ont connu une baisse d'acuité visuelle avec, en fin d'étude, un gain moyen de 2,0 lettres par rapport au niveau de base (c'est-à-dire qu'ils ont perdu presque 8 lettres suite au changement de schéma mensuel en schéma pro renata). Les experts estimaient que la principale raison de la baisse d'acuité visuelle dans l'étude HORIZON était due à son protocole. En effet, à la différence des autres études concernant les traitements « as needed », l'étude HORIZON n'incluait pas d'instructions pour les investigateurs concernant le retraitement et les patients ne recevaient qu'en moyenne 3,6 injections de ranibizumab dans les 12 mois de l'essai additionnel. L'étude HARBOR (A Study of Ranibizumab Administered Monthly or on an As-Needed Basis in Patients With Subfoveal Neovascular AMD) a comparé des doses plus élevées (2,0 mg) avec des doses standard de ranibizumab (0,5 mg). Il n'a pas été mis en évidence de différence sur l'acuité visuelle ou les résultats anatomiques entre les deux dosages.
Les données de pharmacovigilance ont été favorables pour les injections intravitréennes de ranibizumab. Les injections intravitréennes peuvent parfois engendrer des complications telles qu'une hémorragie sous-conjonctivale ou une irritation locale. Cependant, l'incidence de complications sévères, compromettant l'acuité visuelle, telles que l'hémorragie intravitréenne, le décollement de rétine ou l'endophtalmie, est extrêmement faible dans de nombreuses études, même celles décrites ci-dessus. Des événements systémiques artériothrombotiques peuvent survenir au cours du traitement par ranibizumab, mais aucune étude n'a montré une augmentation significative de ces événements liés à l'injection du produit.
Les yeux présentant des DEP fibrovasculaires pourraient avoir des risques plus élevés de déchirure de l'épithélium pigmentaire après traitement par anti-VEGF, et ce risque est particulièrement significatif quand la hauteur du DEP dépasse 600 μm. Le mécanisme de la déchirure peut être lié à la contraction de la membrane néovasculaire de type 1, qui se produit sous le DEP à la suite de l'injection d'anti-VEGF.
L'aflibercept (aussi connu sous le nom de VEGF Trap) est une protéine soluble qui agit comme un récepteur leurre qui se lie au VEGF. Il associe le site de liaison du ligand sur le domaine extracellulaire de VEGFR1 et de VEGFR2 avec la région constante de l'immunoglobuline G (IgG). L'aflibercept se lie à la fois au VEGF et au facteur de croissance placentaire et pénètre dans toutes les couches de la rétine.
Dans les études VIEW 1 et 2 (VEGF Trap-Eye : Investigation of Efficacy and Safety in Wet AMD 1 and 2), les patients qui recevaient de l'aflibercept mensuellement ou tous les 2 mois étaient comparés à un groupe de patients qui recevaient du ranibizumab mensuellement. Le critère principal de jugement, c'est-à-dire la non-infériorité de l'aflibercept comparativement au ranibizumab avec un traitement mensuel, a été obtenu avec tous les schémas de traitement de l'aflibercept. Les patients traités de façon mensuelle par aflibercept 2 mg ont gagné 10,9 lettres en moyenne. Ceux traités par ranibizumab 0,5 mg ont eu un gain moyen de 8,1 lettres (p < 0,01). Dans tous les autres groupes avec des doses différentes d'aflibercept dans les études VIEW 1 et VIEW 2, les résultats obtenus pour l'évaluation secondaire à 52 semaines n'étaient pas statistiquement différents des résultats des patients qui recevaient du ranibizumab. Cela prouve qu'après 3 injections mensuelles, l'aflibercept peut être administré tous les 2 mois, avec des résultats similaires aux injections mensuelles de ranibizumab.
À 96 semaines, le gain moyen était de 7,6 lettres dans le groupe traité par 2 mg d'aflibercept toutes les 8 semaines et de 7,9 lettres dans le groupe traité mensuellement par ranibizumab. Pour chaque bras de l'étude, 30 % à 33 % des patients ont gagné 3 lignes d'acuité visuelle. La réponse anatomique, mesurée par la diminution de l'épaisseur centrale de la rétine à l'OCT, était maintenue pendant 2 ans. Cette diminution n'était pas significativement différente entre les quatre groupes. Une innocuité a été observée avec les traitements par aflibercept et ranibizumab.
Le bévacizumab est un anticorps monoclonal anti-VEGF qui a été approuvé par la FDA en 2004 pour le traitement des cancers colorectaux métastatiques. Il a été approuvé pour une utilisation hors autorisation de mise sur le marché (AMM) pour le traitement de la DMLA, administré par voie intravitréenne et intraveineuse. Le bévacizumab et le ranibizumab sont tous deux fabriqués par le même laboratoire pharmaceutique. Il existe des différences importantes entre les produits : le bévacizumab est plus long et a deux sites de liaison à l'antigène à la différence du ranibizumab qui n'en a qu'un. La différence de coût entre les deux est conséquente et affecte potentiellement l'accès au traitement pour certains patients. Les injections intravitréennes de ranibizumab ont une demi-vie systémique plus courte que celles du bévacizumab, car les fragments d'anticorps ont en général une demi-vie systémique plus courte que celle des anticorps de pleine longueur (2,2 heures pour le ranibizumab versus environ 21 jours pour le bévacizumab).
En raison du coût 50 fois inférieur et de l'efficacité similaire présumée du bévacizumab comparé au ranibizumab, plusieurs études comparatives évaluant l'efficacité des deux produits ont été réalisées. Il s'agit de l'étude CATT (Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials) aux États-Unis, l'étude IVAN (Randomised Controlled Trial of Alternative Treatments to Inhibit VEGF in Age-Related Choroidal Neovascularisation) au Royaume-Uni, l'étude MANTA (Randomized Observer and Subject Masked Trial Comparing the Visual Outcome After Treatment With Ranibizumab or Bevacizumab in Patients With Neovascular Age-Related Macular Degeneration Multicenter Anti-VEGF Trial) en Autriche et l'étude GEFAL (Groupe d'Évaluation Français Avastin vs Lucentis) en France.
L'étude CATT a été la première grande étude multicentrique randomisée comparant l'efficacité relative et l'innocuité du ranibizumab avec le bévacizumab dans le traitement de la DMLA exsudative. L'étude a été financée par l'US National Eye Institute et 1208 patients ont été inclus. Les résultats ont montré que le traitement par bévacizumab n'était pas inférieur au ranibizumab en injections « monthly » ou « as needed » pendant 2 ans. Le gain moyen de lettres ne différait pas de manière significative entre les 4 bras de l'étude : 8,8 lettres dans le groupe ranibizumab mensuel, 7,8 lettres dans le groupe bévacizumab mensuel, 6,7 lettres dans le groupe ranibizumab « as needed » et 5,0 lettres dans le groupe bévacizumab « as needed » (voir l'essai clinique 4-3 pour les résultats à 1 an). Les effets systémiques indésirables étaient significativement plus élevés dans le groupe bévacizumab (39,9 %) que dans le groupe ranibizumab (31,7 %). Cependant, la mortalité et les accidents artériothrombotiques n'étaient pas significativement différents entre les deux produits.
Objectif : évaluer l'efficacité relative et l'innocuité du ranibizumab et du bévacizumab et déterminer si un traitement « as needed » pourrait compromettre l'acuité visuelle à long terme par rapport à un schéma mensuel.
Participants : 1208 patients de 44 centres cliniques aux États-Unis. Les critères d'inclusion étaient un âge ≥ 50 ans, la présence d'une NVC due à la DMLA (1 œil par patient) non traitée précédemment et une acuité visuelle entre 8/10 et 1/16.
Critères de jugement : le critère de jugement principal était la modification moyenne de l'acuité visuelle à 1 an. Les critères de jugement secondaires étaient la proportion de patients avec un gain de ≥ 15 lettres et les modifications anatomiques à l'OCT comme la modification de l'épaisseur maculaire centrale à 1 an.
Résultats : le bévacizumab en injection mensuelle était équivalent au ranibizumab en injection mensuelle, avec un gain de 8,0 et 8,5 lettres respectivement. Le bévacizumab était équivalent au ranibizumab administré en « as needed », avec un gain respectif de 5,9 et 6,8 lettres. La proportion de patients avec un gain de ≥ 15 lettres ne différait pas significativement entre les groupes, allant de 24,9 % dans le groupe qui avait reçu le ranibizumab au besoin à 34,2 % dans le groupe qui avait reçu le ranibizumab mensuel (p = 0,09). La diminution moyenne de l'épaisseur centrale de la rétine était plus importante dans le groupe ranibizumab mensuel (196 μm) que dans les autres groupes (152-168 μm, p = 0,03).
Conclusion : à 1 an, le bévacizumab et le ranibizumab ont eu des effets équivalents sur l'acuité visuelle lorsqu'ils ont été administrés selon des schémas identiques. Lorsque les schémas étaient différents pour la même molécule, « monthly » versus « as needed », il n'existait pas de différence significative en termes d'acuité visuelle.
Résultats à 2 ans : parmi les patients qui ont suivi le même schéma pendant 2 ans, le gain moyen d'acuité visuelle était similaire pour les deux médicaments (différence de 1,4 lettre entre bévacizumab et ranibizumab ; p = 0,21). Le gain moyen était plus élevé pour le traitement mensuel que pour le schéma « as needed » (différence de 2,4 lettres ; p = 0,046).
Catt Research Group, Martin DF, Maguire MG, et al. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2011 ; 364(20) : 1897–1908.
Catt Research Group, Martin DF, Maguire MG, et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration : two-year results. Ophthalmology. 2012 ; 119(7) : 1388–1398.
L'étude IVAN, dont la conception ressemblait fortement à celle de l'étude CATT, incluait plus de 500 patients au Royaume-Uni. Cette étude a montré que les résultats sur l'acuité visuelle et les résultats anatomiques n'étaient pas significativement différents entre le bévacizumab et le ranibizumab dans le traitement de la DMLA néovasculaire.
L'étude GEFAL a comparé le traitement « as needed » à la suite de 3 injections mensuelles de bévacizumab et de ranibizumab sur 501 patients. Il n'existait pas de différence significative en termes d'efficacité (c'est-à-dire de non-infériorité).
L'étude MANTA a comparé le bévacizumab en « as needed » avec le ranibizumab et a trouvé des résultats similaires en termes d'acuité visuelle et de réponse anatomique pour les deux schémas de traitement chez les 321 patients étudiés.
Aux États-Unis, quelques groupes isolés de patients ont subi une perte sévère d'acuité visuelle à la suite d'injections de bévacizumab. Ces cas, très médiatisés, étaient liés aux pratiques non réglementaires et erronées de préparation des produits, ce qui a soulevé des inquiétudes sur l'utilisation hors AMM de ce produit. En réaction, des modifications législatives ont permis d'améliorer la réglementation et d'augmenter la surveillance des pharmacies qui préparent ces produits.
La néovascularisation choroïdienne (NVC) est une affection multifactorielle qui inclut tous les facteurs de la cicatrisation, de l'inflammation, de l'angiogenèse et de la fibrose. Certaines études (par exemple RADICAL [Reduced Fluence Visudyne-Anti-VEGF-Dexamethasone in Combination for AMD Lesions] et DENALI [Safety and Efficacy of Verteporfin PDT Administered in Conjunction With Ranibizumab Versus Ranibizumab Monotherapy in Patients With Subfoveal CNV Secondary to AMD]) ont prouvé que le traitement combiné par ranibizumab et PDT réduisait les taux de retraitement comparativement au ranibizumab en monothérapie. Cependant, les résultats en termes d'acuité visuelle étaient inférieurs à ceux obtenus en monothérapie. Certains cas de VPC résistants aux traitements anti-VEGF peuvent bénéficier de ce traitement combiné. Le traitement combiné par laser et ranibizumab peut réduire le nombre d'injections, mais donne de moins bons résultats sur l'acuité visuelle que la monothérapie par anti-VEGF.
La chirurgie transmaculaire consiste à pratiquer l'ablation des néovaisseaux rétrofovéolaires. La chirurgie de translocation maculaire consiste à déplacer la fovéa vers l'EP sain en utilisant des techniques chirurgicales complexes. Ces techniques ont été abandonnées en raison de mauvais résultats sur l'acuité visuelle et de la complexité des techniques en comparaison avec les traitements pharmacologiques précédemment décrits.
Malgré le succès des injections intravitréennes d'anti-VEGF, un nombre significatif de patients atteints de DMLA vont développer un scotome central bilatéral pour lequel il existe peu d'options thérapeutiques. Récemment, un implant miniature qui permet un grossissement de × 2,7 a été approuvé par la FDA. Dans les études pivots de la FDA, son utilisation permettait de gagner 2 lignes d'acuité visuelle chez 90 % des patients. Les yeux doivent être attentivement surveillés en raison du risque de décompensation cornéenne causée par la perte des cellules endothéliales. Le taux de greffe de cornée pourrait atteindre 5 % à 5 ans après la chirurgie d'implantation.
La perte de vision a un effet délétère sur les activités de la vie quotidienne des patients telles que la conduite et la lecture. Bien que les médecins et les patients puissent se focaliser sur les traitements, une attention doit être portée sur des stratégies pour gérer la basse vision qui améliorent la fonction et la qualité de vie.
Une perte sévère d'acuité visuelle et une cécité centrale peuvent être très handicapantes, mais la rééducation de la basse vision et l'utilisation de dispositifs optiques et non optiques peuvent améliorer l'état fonctionnel et la qualité de vie des patients (voir la Section 3 du BCSC, Optique clinique). Même les patients qui ont bénéficié d'un traitement anti-VEGF efficace peuvent rester avec une réduction de l'acuité visuelle aux alentours de 4/10-2/10 et peuvent bénéficier des interventions basse vision telles que l'utilisation des systèmes de grossissement (par exemple verres grossissants, télévision en réseau local), des améliorations de l'éclairage et du contraste. L'entraînement et la rééducation visuelle afin de déplacer le point de focus en dehors du scotome central provoqué par la cicatrice pourraient également avoir une utilité. Pour mettre en place certaines de ces stratégies de rééducation et pour répondre au mieux aux besoins des patients, les cliniciens sont encouragés à adresser ces patients pour des consultations basse vision et aux centres basse vision locaux ou aux services pour les aveugles.
En outre, le site de l'American Academy of Ophthalmology SmartSight (http://one.aao.org/smart-sight-low-vision) fournit des recommandations pour déterminer les indications de la rééducation visuelle et des stratégies de thérapie basse vision. Le site fournit également des fiches d'informations au patient concernant la basse vision (au-delà des interventions assurées par l'ophtalmologiste).
* NdT
Robert PY. Déficiences visuelles. Société française d'ophtalmologie. Paris : Elsevier Masson ; 2017.
Brown DM, Kaiser PK, Michels M, et al ; ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2006 ; 355(14) : 1432–1444.
Heier JS, Brown DM, Chong V, et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology. 2012 ; 119(12) : 2537–2548.
Ce paragraphe comprend les différentes étiologies responsables d'une baisse de vision centrale, qu'il s'agisse des dégénérescences maculaires (hors DMLA) ou de la formation de NVC et de ses séquelles. Les NVC étaient autrefois traités par photocoagulation au laser Argon, selon les résultats des études de photocoagulation de la macula, et par PDT. Cependant, les injections intravitréennes d'anti-VEGF sont utilisées actuellement selon les mêmes principes que dans la DMLA exsudative. Cette approche pourrait permettre un gain significatif d'acuité visuelle.
L'infection, due à la contamination par une levure Histoplasma capsulatum, sévit de manière endémique dans les vallées du Mississipi et de l'Ohio. L'homme inhale le champignon qui passe ensuite dans la circulation sanguine. L'infection se résorbe éventuellement, mais il persiste des cicatrices choriorétiniennes. La plupart des symptômes visuels se manifestent des années après le début de l'infection.
Le syndrome d'histoplasmose oculaire (ocular histoplasmosis syndrome [OHS]) était auparavant désigné sous le terme de syndrome d'histoplasmose oculaire présumé (presumed ocular histoplasmosis syndrome [POHS]) car l'implication du champignon dans ce syndrome n'était pas prouvée. Depuis, des données épidémiologiques et histologiques ont mis en évidence l'implication du champignon. Par exemple, plus de 90 % des patients présentant un tableau oculaire typique de cette infection liée au champignon avaient un test cutané positif pour l'histoplasmose. De plus, la prévalence la plus élevée d'OHS se trouve dans la population avec la plus grande proportion de tests cutanés positifs. Dans une population où l'histoplasmose était endémique (test cutané à l'histoplasmose positif chez 60 % de la population étudiée), la lésion périphérique caractéristique d'OHS était retrouvée chez 2,6 % de la population et chez 4,4 % des personnes ayant un test cutané positif. Seule une personne atteinte de lésions périphériques présentait une dégénérescence maculaire en forme de disque. L'agent responsable a été identifié histologiquement dans la choroïde de 5 patients ayant un OHS. D'autres agents peuvent cependant engendrer des lésions similaires (voir le paragraphe « Chroïdite multifocale » dans le chapitre 10).
Les signes cliniques de l'OHS sont des petites lésions cicatricielles choriorétiniennes, atrophiques, punctiformes dans la moyenne périphérie et dans le pôle postérieur (« histo spots »), des plages d'atrophie périphériques linéaires, des cicatrices choriorétiniennes juxtapapillaires avec ou sans néovascularisation maculaire (fig. 4-11). Les symptômes sont bilatéraux chez plus de 60 % des patients et l'inflammation du vitré est généralement absente. La plupart des patients ayant un OHS sont asymptomatiques jusqu'à la formation de néovaisseaux. Les séquelles de la néovascularisation sont la baisse d'acuité visuelle, les métamorphopsies et le scotome paracentral. Les clichés en autofluorescence et OCT orienteront le diagnostic et la réponse thérapeutique. D'autres maladies ont des caractéristiques similaires à l'OHS, telles que la choroïdite multifocale ou la panuvéite (pour plus de détails, voir la Section 9 du BSCS, Intraocular Inflammation and Uveitis).
Il n'existe pas de traitement spécifique pour l'OHS. Les traitements anti-angiogéniques ont supplanté le laser et la PDT lors de la survenue de NVC, comme décrit précédemment.
Nielsen JS, Fick TA, Saggau DD, Barnes CH. Intravitreal anti-vascular endothelial growth factor therapy for choroidal neovascularization secondary to ocular histoplasmosis syndrome. Retina. 2012 ; 32(3) : 468–472.
Les stries angioïdes se présentent sous la forme de stries sous-rétiniennes rouge foncé ou brunes, de contours irréguliers, qui irradient à partir de la tête du nerf optique. Elles ressemblent ainsi à des vaisseaux sanguins. Les clichés en AF montrent des lésions caractéristiques avec effet fenêtre et diffusion tardive du colorant. Cet aspect est dû à des discontinuités ou des ruptures de la membrane de Bruch qui est épaissie et calcifiée (fig. 4-12).
La maladie systémique la plus souvent associée aux stries angioïdes est le pseudoxanthome élastique (PXE) ou le syndrome de Grönblad-Strandberg. Cette maladie est à transmission autosomique récessive, liée à une mutation sur le gène ABCC6 localisé sur le chromosome 16p13.1. D'autres signes associés au PXE et retrouvés au fond d'œil sont les drusen de la tête du nerf optique, les cicatrices atrophiques rondes périphériques avec le signe de la « queue de comète », et un EP en « peau d'orange ». Les stries angioïdes peuvent être associées à d'autres maladies telles que la maladie de Paget, la bêta-thalassémie, des hémoglobinopathies et la maladie d'Ehlers-Danlos.
Les stries angioïdes sont habituellement asymptomatiques, sauf si elles se situent au niveau de la fovéa. Des troubles visuels peuvent apparaître en cas d'hémorragie maculaire provenant d'un traumatisme, mais ces manifestations peuvent disparaître spontanément s'il n'existe pas de NVC. La complication la plus sévère sur l'acuité visuelle est la formation de NVC.
L'utilisation de lunettes de protection est proposée aux patients ayant des stries angioïdes, en raison de la grande fragilité de la choroïde lors d'un traumatisme même mineur. Une consultation de contrôle est conseillée pour évaluer les risques systémiques du PXE : aspect cutané « en peau de poulet », artériosclérose des artères coronaires, saignements gastro-intestinaux et cérébrovasculaires.
Quand une NVC se développe, les agents anti-angiogéniques ont montré leur supériorité par rapport au laser ou à la PDT, comme déjà mentionné précédemment.
Chang LK, Spaide RF, Brue C, Freund KB, Klancnik JM Jr, Slakter JS. Bevacizumab treatment for subfoveal choroidal neovascularization from causes other than age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2008 ; 126(7) : 941–945.
Heier JS, Brown D, Ciulla T, et al. Ranibizumab for choroidal neovascularization secondary to causes other than age-related macular degeneration : a phase I clinical trial. Ophthalmology. 2011 ; 118(1) : 111–118.
La myopie est l'affection oculaire la plus fréquente, touchant 25 % de la population aux États-Unis. En revanche, la myopie forte, définie par un équivalent sphérique supérieur à – 6,00 D ou par une longueur axiale supérieure à 26,5 mm, est rare, représentant environ 2 % de la population. Alors que l'incidence reste très basse dans la population afro-américaine, ils atteignent des valeurs très élevées dans la population asiatique. Les yeux myopes forts ont une élongation et un amincissement progressif associés à une dégénérescence de la rétine et de la choroïde. Ces anomalies sont directement corrélées à l'importance de la myopie.
Une dysversion du nerf optique avec une atrophie péripapillaire peut également être retrouvée au fond d'œil dans la myopie maladie. Des signes maculaires non exsudatifs, comprenant une rupture spontanée de la membrane de Bruch, apparaissent comme des lignes irrégulières blanchâtres/jaunâtres au niveau du pôle postérieur (fig. 4-13). Les clichés en AF aident à identifier les ruptures de la membrane de Bruch qui se présentent sous la forme d'un effet fenêtre. Des signes d'atrophie plus marqués peuvent apparaître, comme l'atrophie géographique. L'OCT-SD des yeux des patients myopes forts peut confirmer la présence d'un staphylome myopique, de complications maculaires diverses de sévérité variable comme les tractions vitréomaculaires, les membranes épirétiniennes et les schisis. Des hémorragies sous-rétiniennes punctiformes isolées ou en taches peuvent se développer et, dans certains cas, se résorber spontanément si elles résultent de la présence ou de l'extension d'une rupture de la membrane de Bruch. L'OCT et l'AF peuvent être utiles pour éliminer une NVC. D'autres lésions peuvent être retrouvées comme les taches de Fuchs qui sont des lésions noires secondaires à l'hyperplasie intra- ou sous-rétinienne de l'EP et qui se développent probablement en réponse à une petite NVC qui aurait régressé spontanément.
Une NVC peut se développer dans 5 à 10 % des yeux ayant une longueur axiale supérieure à 26,5 mm, souvent associée à des zones d'atrophie choroïdienne et des ruptures de la membrane de Bruch. Le traitement par laser peut se compliquer de perte de vision en raison de plages d'atrophie et de l'extension à long terme de la cicatrice de laser vers la fovéa. Les résultats de l'étude Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) montrent que la réalisation de PDT sur les lésions rétrofovéolaires des yeux myopes forts était bénéfique sur la prévention de la perte de vision plus de 3 ans après le début du traitement. Cependant, les études sur les traitements par anti-VEGF (ranibizumab et bévacizumab) ont montré d'excellents résultats anatomiques et fonctionnels, et les injections intravitréennes d'anti-VEGF sont devenues le gold standard du traitement des néovaisseaux rétrofovéolaires et même des néovaisseaux extrafovéolaires dans la myopie. Plusieurs études ont montré une régression nette des néovaisseaux du myope fort, avec stabilisation ou amélioration de l'acuité visuelle après seulement 1 ou 2 injections.
Une méta-analyse résumant les résultats de plusieurs études contrôlées randomisées ou non a montré que les injections intravitréennes d'anti-VEGF étaient plus performantes que la PDT dans le traitement des néovaisseaux du myope fort et étaient associées à un gain moyen d'acuité visuelle de 2 lignes. L'étude recommande l'utilisation des traitements anti-VEGF en première ligne pour le traitement des néovaisseaux du myope fort.
Récemment, deux études prospectives européennes d'importance ont confirmé le bénéfice de l'utilisation du traitement par ranibizumab pour les néovaisseaux du myope fort. L'étude REPAIR (Efficacy and Safety of Ranibizumab [0.5 mg] in Patients With Choroidal Neovascularization Secondary to Pathological Myopia) a montré un gain moyen d'acuité visuelle de 13,8 lettres et un nombre médian de 3 injections à 12 mois dans les yeux myopes forts atteints de NVC et traités par ranibizumab. L'étude RADIANCE (Randomized Controlled Study of Ranimizumab in Patients with Choroidal Neovascularization Secondary to Pathologic Myopia) a montré une supériorité statistiquement significative à 3 mois du traitement par ranibizumab (gain moyen 10,5 lettres) par rapport à la PDT (gain moyen 2,2 lettres) chez les patients atteints de néovaisseaux du myope fort.
L'imagerie SD-OCT chez les patients myopes forts ayant une baisse de vision est essentielle pour identifier les fovéoschisis du myope fort, qui peuvent se compliquer d'un trou maculaire ou même d'un décollement de rétine rhegmatogène, nécessitant une intervention chirurgicale avec vitrectomie.
Wang E, Chen Y. Intravitreal antivascular endothelial growth factor for choroidal neovascularization secondary to pathologic myopia : systemic review and meta-analysis. Retina. 2013 ; 33(7) : 1375–1392.
La NVC peut compliquer un large spectre de pathologies qui altèrent la membrane de Bruch, comme les choriorétinites inflammatoires, les tumeurs choroïdiennes, les anomalies du nerf optique et d'autres (tableau 4-3). Elle peut également se développer en l'absence de tout autre facteur de risque ou lésion prédisposante (c'est-à-dire NVC idiopathique). Bien que les résultats de l'étude MPS puissent être extrapolés pour l'utilisation du traitement des lésions néovasculaires extrafovéolaires par laser Argon en raison de son coût peu élevé et de sa simplicité, cette approche doit être nuancée par le risque de développement d'un scotome dense paracentral et la fréquence des récidives. En conclusion, dans la plupart des cas de NVC associées à ces pathologies, les anti-VEGF sont utilisés comme traitement.
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