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Chapitre 18
Rejet de greffe cornéenne – rejet endothélial

A.-S. Gauthier

B. Delbosc

Introduction
La greffe de cornée est réalisée avec succès depuis une centaine d'années. Les résultats des allogreffes de cornée se sont beaucoup améliorés depuis les débuts de cette technique grâce aux progrès effectués notamment dans la conservation des greffons, les techniques chirurgicales et l'évolution des traitements immunosuppresseurs.
Malgré l'existence d'un relatif privilège immunologique de la cornée, la principale cause d'échec des kératoplasties transfixiantes reste le rejet immunologique. Celui-ci peut intéresser les différentes couches de la cornée, qui peuvent être touchées isolément ou de manière concomitante. Le rejet endothélial est la forme de rejet la plus grave car pouvant aboutir à l'échec définitif de la greffe.
La fréquence du rejet, variable selon le type de greffe, est en moyenne de 25 % pour les kératoplasties transfixiantes, de 15 % pour les kératoplasties lamellaires antérieures [1], 9 % pour les greffes endothéliales de type DSEK ( Descemet stripping endothelial keratoplasty ), et de 1 à 5 % pour les DMEK ( Descemet membrane endothelial keratoplasty ) [2].
La cornée : site de privilège immunologique
La cornée et la chambre antérieure sous-jacente ont longtemps été reconnues comme des sites de privilèges immunologiques relatifs [ [3] [4] [5] ]. Divers facteurs anatomiques, physiologiques et immunologiques y contribuent par la modulation des bras afférents et efférents de la réponse immunitaire :
  • l'absence de vaisseaux sanguins et lymphatiques dans la cornée normale ainsi que la présence de jonctions serrées formant la barrière hémato-oculaire entraînent la protection relative de la cornée vis-à-vis de réponses immunitaires systémiques potentielles ;
  • les cellules présentatrices d'antigènes matures sont rares dans la cornée. Il s'agit des cellules de Langerhans dans l'épithélium et des cellules dendritiques dans le stroma périphérique ;
  • l'humeur aqueuse contient un milieu riche en molécules immunomodulatrices (le transforming growth factor  β [TGF-β] [6] l' alpha-melanocyte-stimulating-hormone [α-MSH] [7], le vasoactive intestinal peptide (VIP) [8]) à l'origine d'une baisse des réponses immunitaires potentiellement nocives pour la cornée transplantée ;
  • l' anterior chamber-associated immune deviation (ACAID) contribue au rétrocontrôle des réponses immunitaires systémiques, notamment la suppression spécifique des allo-antigènes des réponses d'hypersensibilité retardée ;
  • la cornée elle-même possède également plusieurs mécanismes qui neutralisent les éléments de la réponse immunitaire effective. Il s'agit notamment de l'expression constitutive de Fas-ligand (CD95L) [9] par les cellules endothéliales et épithéliales cornéennes. Les cellules porteuses de Fas-ligand sont protégées de l'action des lymphocytes cytotoxiques alloréactifs portant Fas. En effet, lors du contact lymphocyte-cellule cible, la liaison Fas-Fas-ligand induit une inhibition de la prolifération des lymphocytes, une apoptose des neutrophiles et des lymphocytes T ;
  • l'endothélium cornéen est également unique par la rareté de présence de molécules du complexe majeur d'histocompatibilité de classe 1 (CMH-I) [10]. Les molécules de CMH de classe I jouent un rôle dans les réactions immunitaires innées. L'absence de présentation par les cellules du soi du CMH-I déclenche habituellement une activation des lymphocytes natural killer (NK) en tant que membres du système immunitaire inné pour tuer toutes les cellules ne parvenant pas à exprimer les molécules de classe I du CMH – appelées « soi manquant ». La baisse d'expressivité du CMH-I est l'une des caractéristiques de nombreux néoplasmes pour éviter la surveillance immunitaire par les lymphocytes T cytotoxiques. L'endothélium cornéen utiliserait également d'autres systèmes de protection, notamment la présence d'au moins deux molécules inhibitrices de la cytolyse à médiation cellulaire NK, présentes dans l'humeur aqueuse, le facteur inhibiteur de migration des macrophages (MIF) et le facteur transformateur de croissance β (TGF-β) [ [11] [12] [13] [14] ].
Mécanisme du rejet
Le rejet d'allogreffe de cornée est décrit classiquement comme se déroulant en deux phases : un arc afférent (alloreconnaissance et activation des cellules T du receveur) et un arc efférent (migration des cellules effectrices du receveur et destruction des cellules du donneur) [ [15] [16] [17] ].
Arc afférent
L'alloreconnaissance se fait grâce aux cellules présentatrices d'antigènes (notamment les cellules de Langerhans présentes en grand nombre au niveau du limbe) au niveau de l'interface greffon-cornée réceptrice ou à proximité en internalisant les allo-antigènes HLA ( human leukocyte antigen ) des cellules du donneur. Elles migrent ensuite vers les ganglions lymphatiques du territoire de drainage de la cornée. Les molécules HLA du donneur sont dégradées en peptides et présentées par les molécules HLA de classe II du receveur, puis exprimées à la surface des cellules présentatrices d'antigènes du receveur.
Le lymphocyte T CD4 + est activé par la présentation de l'antigène par la cellule présentatrice d'antigènes. Il produit de nombreuses cytokines (interleukine 2 [IL-2], IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, etc.), entraînant une stimulation et une activation des lymphocytes T helper CD4 +, des lymphocytes T cytotoxiques CD8 +, des cellules NK, des lymphocytes B spécifiques de l'antigène, et une différenciation des cellules B en plasmocytes qui sécréteront des anticorps. La cellule T CD4 +, une fois activée, produit à son tour de l'interféron μ (IFN-μ) activant la cellule présentatrice d'antigènes en induisant l'expression du CMH de classe II.
Arc efférent
Une fois activées, les cellules immunitaires vont pouvoir détruire les cellules du donneur. Les principales cellules effectrices sont les cellules T cytotoxiques, dirigées contre les cellules du greffon exprimant les molécules de classe I. Les lymphocytes T helper CD4 + sécrètent de l'IFN-μ, induisant l'expression des molécules de classe II par les cellules du greffon, et du macrophage activation factor (MAF). Les cellules B produisent des anticorps dirigés contre les antigènes étrangers, lesquels entraîneront les phénomènes de cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps ( antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity [ADCC]), médiés par les cellules NK, les macrophages et l'activation du complément.
Les mécanismes entraînant le rejet consistent donc en une cascade complexe d'événements cellulaires aboutissant à la destruction des cellules du greffon.
Facteurs cliniques prédisposant à un haut risque de rejet de greffe de cornée
Parmi les facteurs dont il a été démontré de façon constante qu'ils influent sur le pronostic des greffes de cornée, mentionnons l'existence d'au moins deux quadrants de vascularisation stromale s'étendant sur au moins 2 mm dans le lit receveur de la greffe, l'existence d'une inflammation au moment de la chirurgie et les antécédents d'une greffe de cornée précédemment rejetée dans le même œil [ [18] [19] [20] [21] [22] ].
D'autres facteurs de risque sont reconnus pour augmenter le risque de rejet [18] :
  • le jeune âge du receveur (enfants) ;
  • les greffes de grand diamètre > 8 mm [23] ;
  • les greffes excentrées ;
  • un terrain atopique [24] ;
  • des antécédents de greffes sur le même œil ;
  • des antécédents de chirurgie du segment antérieur ;
  • l'existence d'un glaucome préopératoire ;
  • l'existence de synéchies antérieures ;
  • les greffes réalisées pour brûlure chimique.
Les événements post-transplantation peuvent également mener à la subversion du privilège immunitaire et ainsi augmenter le risque de rejet. Le relâchement des sutures, les infections liées aux sutures et la récidive des infections herpétiques provoquent des épisodes locaux d'inflammation indépendante des allo-antigènes qui entraînent le recrutement de cellules alloréactives, l'angiogenèse, la lymphangiogenèse et la régulation à la hausse des molécules du CMH sur les cellules greffées [4, 25]. Cette combinaison d'événements peut entraîner une réaction de rejet aiguë, qui doit être détectée tôt et traitée rapidement.
Facteurs de risque de rejet de greffes lamellaires postérieures (DMEK/DSAEK)
Les facteurs de risque des greffes lamellaires postérieures sont différents de ceux des greffes transfixiantes. En effet, l'absence d'épithélium, l'absence de contact direct greffon-vaisseaux stromaux et l'absence de sutures réduisent la charge antigénique apportée et donc le risque de rejet. Dans les DMEK, l'absence totale de stroma réduit de manière encore plus significative la charge antigénique apportée.
Une néovascularisation cornéenne préexistante n'augmente pas le risque de rejet, alors que c'est le principal facteur de risque de rejet après kératoplastie transfixiante [26]. Les maladies de la surface oculaire ne sont pas non plus considérées comme un facteur de risque de rejet après une greffe endothéliale. Le diamètre du greffon pourrait avoir une influence sur le risque de rejet, mais cela n'a pas été démontré jusqu'à présent.
Parmi les autres facteurs de risque évoqués, on note :
  • un arrêt trop précoce du traitement corticoïde topique postopératoire ;
  • l'existence d'un glaucome préopératoire [27, 28] ;
  • la population afro-américaine [ [29] [30] [31] ] ;
  • une DSEK réalisée en traitement d'un échec de kératoplastie transfixiante avec risque de rejet majoré s'il existe déjà un antécédent de rejet sur kératoplastie transfixiante [32].
Enfin, d'après Monnereau et al. [33], il apparaîtrait que, chez les patients opérés par DMEK, des modifications des cellules endothéliales visibles en microscopie spéculaire surviendraient parfois plusieurs mois avant la révélation clinique du rejet : l'endothélium prendrait un aspect de mosaïque désorganisée et les noyaux des cellules deviendraient nettement plus visibles. Le rejet après DMEK ne serait pas un phénomène aigu, mais plutôt un processus immunologique à évolution lente précédant la révélation clinique. La réalisation de microscopies spéculaires régulières (tous les 6 mois) pourrait permettre la détection précoce d'épisodes de rejets asymptomatiques et de les traiter avant la survenue de dommages endothéliaux irréversibles.
Pour Zygoura et al., l'apparition de taches endothéliales sombres après DMEK sur dystrophie endothéliale de Fuchs pourrait ne pas représenter une récurrence de la maladie, mais des irrégularités tissulaires situées juste en avant de la greffe. Cependant, si elles sont associées à des changements dans la morphologie cellulaire endothéliale, à l'activation nucléaire et/ou à la diminution de la densité cellulaire endothéliale, les décolorations sombres peuvent refléter un « stress cellulaire » annonçant l'échec d'une greffe secondaire ou le rejet (infraclinique) d'une allogreffe [34].
Signes cliniques du rejet
En 1949, Paufique et al. [35] ont utilisé pour la première fois le terme de « maladie du greffon » pour décrire l'opacification d'une greffe survenant après une période initiale de transparence du greffon. En 1969, Khodadoust et Silverstein démontrent que chaque couche cornéenne, épithélium, stroma et endothélium, peut être le siège de signes manifestes d'un rejet immunologique [36]. L'incidence de survenue d'un épisode de rejet après kératoplastie est de 18 à 21 % selon les études [37, 38].
Les trois couches de la cornée (épithélium, stroma, endothélium) peuvent donc être le siège du rejet (tableau 18-1
Tableau 18.1
Signes cliniques du rejet de greffe (d'après [15]).
Type de rejetSignes cliniques
Épithélial et sous-épithélialŒil peu ou pas inflammatoire, greffon clair. Ligne blanche de cellules nécrosées fluoroscéine + surélevée d'évolution centripète
Épithélium opaque et irrégulier en arrière de cette ligne
Infiltrats sous-épithéliaux blanchâtres de 0,2 à 0,5 mm de diamètre
Discret œdème du greffon
StromalInjection périkératique, néovaisseaux cornéens
Opacification brutale et localisée en périphérie du greffon avec extension rapide au centre du greffon
Infiltrat stromal
Association fréquente avec un rejet endothélial
EndothélialPrécipités rétrocornéens diffus ou ligne de rejet endothéliale se déplaçant progressivement vers le centre
Œdème stromal et plis descemétiques en regard, diffus ou segmentaires
Tyndall de chambre antérieure
).
  • Le rejet épithélial est caractérisé par la présence d'une ligne blanche de cellules nécrosées fluorescéine positive, surélevée, progressant de la périphérie cornéenne vers le centre et débutant souvent près d'un vaisseau à la jonction greffon-cornée réceptrice. Il apparaît quelques jours à quelques semaines après la greffe, en moyenne 3 mois, avec une fréquence d'environ 10 % [16, 39]. L'œil est cliniquement peu inflammatoire, le reste du greffon est clair et il peut être difficile de différencier le rejet épithélial de la ligne de réépithélialisation du greffon. La ligne de rejet est composée de cellules inflammatoires du receveur et est le lieu de destruction de l'épithélium du donneur. Ce type de rejet peut durer plusieurs jours voire quelques mois. Bien qu'il ne soit pas grave, ne compromettant pas le pronostic de la greffe, il est associé dans environ trois quarts des cas à d'autres formes de rejet [40].
  • Le rejet stromal est caractérisé par la présence d'infiltrats sous-épithéliaux blanchâtres arrondis de 0,2 à 0,5 mm de diamètre n'intéressant que le greffon discrètement œdémateux. Il peut être associé à une ligne de rejet épi- ou endothéliale. Il apparaît en moyenne 10 mois après kératoplastie selon une fréquence de 15 % [38, 39].
  • Le rejet endothélial, contrairement aux rejets épithéliaux et stromaux pas ou peu symptomatiques, est accompagné d'une baisse de l'acuité visuelle associée à des signes inflammatoires. Il s'agit du type de rejet le plus grave en raison des dommages irréversibles qu'il cause à l'endothélium du greffon, pouvant entraîner un échec de greffe par décompensation endothéliale. Chaque épisode de rejet entraîne en effet la perte de cellules endothéliales essentielles au maintien de la transparence du greffon. Cela peut se produire d'emblée au moment d'un rejet aigu irréversible du greffon ou se manifester à distance après un ou plusieurs épisodes de rejet. Les facteurs de risque de perte importante de cellules endothéliales sont un délai de plus d'un jour entre l'apparition des symptômes et le début du traitement et l'âge du receveur supérieur à 60 ans [21, 41]. Le délai de survenue d'un rejet endothélial est d'au moins 10 jours après une première greffe sur un greffon clair [40]. Il survient en moyenne 8 mois après transplantation, avec un intervalle allant de 2 semaines à 29 mois. Des cas de rejet tardif endothélial sans équivoque peuvent également être observés très longtemps après la greffe [15, 38, 42].
Cliniquement, lorsque les patients sont examinés au stade très précoce, le greffon est normal. Seule la présence de quelques cellules en chambre antérieure doit alerter. Rapidement apparaissent des précipités rétrocornéens associés à un œdème du greffon localisé. Ces précipités rétrodescémétiques peuvent être diffus sur l'ensemble du greffon ou être disposés sous forme d'une ligne de rejet endothélial, retrouvée dans 45 % des cas [19], partant de la périphérie du greffon et progressant vers le centre, comme décrit par Khodadoust en 1969 [36, 42].
Le segment antérieur montre des signes d'inflammation avec présence d'un Tyndall de chambre antérieure. Les cellules endothéliales touchées par le rejet apparaissent allongées ou arrondies avec une perte des jonctions intercellulaires.
L'œdème stromal peut être diagnostiqué précocement par une augmentation de l'épaisseur cornéenne centrale mesurée en pachymétrie ultrasonore. Plus celle-ci est importante, plus la probabilité d'échec de greffe est grande. En effet, Naacke et al. ont rapporté qu'en dehors du diagnostic préopératoire, les deux seuls facteurs associés de façon significative à la réversibilité du rejet du greffon étaient l'épaisseur du greffon et le moment du diagnostic de rejet [43]. Le Collaborative Corneal Transplantation Study Group rapporte également que 49 % des yeux qui présentaient une augmentation d'au moins 10 % de l'épaisseur cornéenne en association avec un épisode de rejet avaient plus de risque d'échec de la greffe à 1, 3 et 6 mois [44].
La sensibilité de la pachymétrie pour le diagnostic du rejet est donc de 42 % et sa spécificité est de 95 % ; sa valeur prédictive positive est de 29 % et sa valeur prédictive négative est de 97 % [46]. Une augmentation de la pression intraoculaire peut également être un signe de rejet endothélial.
Prise en charge du rejet de greffe de cornée
La principale cause d'échec du greffon est le rejet immunologique. Il est donc important de reconnaître rapidement les caractéristiques cliniques et d'initier le traitement afin d'inverser le plus précocement possible le rejet, de minimiser la perte des cellules endothéliales du donneur et de préserver la fonction du greffon.
Le traitement par corticothérapie topique intensive de type dexaméthasone à 0,1 % permet d'inverser la plupart des épisodes de rejet endothélial.
Concernant l'utilisation de la corticothérapie par voie intraveineuse complémentaire, Hill et al. ont mis en évidence qu'une seule injection intraveineuse de méthylprednisolone était plus efficace que la prednisolone per os pour inverser le rejet et pour limiter le risque de récidive (26 %) chez les patients qui présentaient des symptômes de rejet depuis moins de 8 jours [ [46] [47] [48] [49] ]. L'association d'une injection intraveineuse avec le traitement topique est plus efficace que la voie topique seule [49]. Une deuxième injection intraveineuse de méthylprednisolone administrée 24 heures ou 48 heures plus tard n'a démontré aucun avantage par rapport à une injection unique [48].
Toutefois, un essai prospectif randomisé ultérieur mené par Hudde et al. n'a pas démontré d'avantage statistiquement significatif de l'administration d'une seule injection de méthylprednisolone par voie intraveineuse en plus d'un corticoïde local intensif en termes d'inversion des épisodes de rejet, de récurrence ultérieure du rejet du greffon ou de décompensation du greffon avec une durée du suivi de 2 ans. Le régime corticoïde local intensif utilisé dans cette étude consistait en une dose de bêtaméthasone sous-conjonctivale (2 mg) et de dexaméthasone 0,1 % par heure pendant 24 heures [50].
Une autre étude a rapporté un taux plus élevé d'inversion du rejet chez les patients recevant de la triamcinolone sous-conjonctivale (20 mg) comparativement à une dose unique de méthylprednisolone intraveineuse en plus du traitement topique de prednisolone à 1 % [51, 52]. D'autres études ont examiné l'utilisation de la ciclosporine topique et systémique [53] dans le traitement du rejet endothélial sans montrer d'avantage significatif à l'utiliser [54].
L'inversion réussie d'un épisode de rejet endothélial varie en moyenne de 51 à 92 % [43, 50].
Prévention du rejet de greffe de cornée
Patients à faible risque de rejet
Chez les patients sans facteurs de risque de rejet de greffe identifiés avant transplantation, l'immunosuppression postopératoire typique consiste en l'application de dexaméthasone 0,1 % 4 fois par jour pendant les deux à trois premiers mois suivie d'une décroissance progressive des doses sur une durée de 6 à 12 mois.
Nguyen et al., dans un essai prospectif randomisé de 406 yeux après kératoplastie à risque normal, ont rapporté des taux de rejet significativement plus élevés dans les greffes où les stéroïdes topiques étaient arrêtés à 6 mois (9,1 %) comparativement à 12 mois (4,9 %) [55]. L'utilisation de ciclosporine topique à 0,05 % 4 fois par jour pendant un an a également été étudiée et s'est avérée significativement moins efficace que les témoins historiques utilisant un corticoïde topique pendant une période médiane de 7 mois comme prophylaxie de rejet dans les greffons à faible risque [56, 57].
Patients présentant un risque élevé de rejet
Il n'existe pas de consensus sur la prise en charge postopératoire des greffons à risque élevé de rejet en raison du manque d'études prospectives comparatives de grande envergure sur les différents régimes d'immunosuppression. Chaque centre utilise divers protocoles fondés sur l'expérience clinique individuelle et éclairés par des données expérimentales, de petites études cliniques non contrôlées ou rétrospectives et des extrapolations à partir de ce qui s'est révélé efficace en transplantation d'organes solides.
De plus, comme la greffe de cornée n'est pas une intervention salvatrice, les ophtalmologistes hésitent à engager les patients dans une immunosuppression systémique à long terme en raison des effets secondaires potentiels et du risque de développer des tumeurs malignes. Toutefois, dans les cas où le taux de rejet est élevé et où les patients dépendent de la survie du greffon pour entreprendre des activités de la vie quotidienne, les risques d'immunosuppression systémique peuvent davantage se justifier.
L'utilisation de la corticothérapie topique à forte dose, toutes les heures ou toutes les 2 heures à partir de l'intervention et pendant 24 heures, suivie d'une diminution progressive avec conservation au long cours d'une dose minimale efficace fait partie des standards de prescriptions.
Cependant, l'administration systémique plutôt que locale est justifiée, l'expansion et l'activation des lymphocytes T alloréactifs et des acteurs de l'immunité se faisant dans les ganglions lymphatiques régionaux ou dans la rate. Pour la suppression immunitaire systémique comme prophylaxie contre le rejet d'allogreffe de cornée, l'utilisation de l'un des inhibiteurs de calcineurine, ciclosporine ou tacrolimus, comme traitement unique est classique.
Cependant, l'efficacité de la ciclosporine par voie orale pour prévenir le rejet de greffe de cornée reste discutée, et le rapport bénéfice/risque lié à son utilisation ne plaide pas en sa faveur du fait de ses nombreux effets secondaires potentiellement graves pouvant parfois engager le pronostic vital. La ciclosporine A topique a également été évaluée comme prophylaxie de rejet dans les greffes à haut risque sans preuve convaincante de son efficacité. Un essai prospectif randomisé utilisant la ciclosporine A 2 % en plus des stéroïdes topiques n'a pas démontré de différence significative sur l'incidence du rejet de greffons, mais a trouvé une proportion significativement plus élevée de réversibilité dans les épisodes de rejet dans le groupe ciclosporine [58].
Concernant le tacrolimus, les études publiées pour l'instant montrent que celui-ci pourrait être un immunosuppresseur prometteur en prévention du rejet [59].
Associé à la rapamycine ou à la ciclosporine A, le mycophénolate mofétil pourrait augmenter la survie du greffon chez certains patients à haut risque tout en étant bien toléré [60]. Des études sont nécessaires pour évaluer son intérêt dans la prévention du rejet de greffe de cornée.
Patients porteurs d'une greffe lamellaire postérieure
Devant le très faible taux de rejet, certains auteurs avaient proposé de diminuer voire d'arrêter la corticothérapie topique continue et ont essayé des schémas en alternance. Il a cependant été démontré que le maintien d'une corticothérapie même à très faible dose était un facteur protecteur de rejet et devait être préféré à un schéma discontinu [61].
La molécule à utiliser (dexaméthasone, fluorométholone, rimexolone) ainsi que le rythme de décroissance optimal sont variables selon chaque équipe chirurgicale et restent encore à définir pour prévenir le risque de dommage endothélial et améliorer la survie du greffon [62].
Perspectives d'avenir
De nombreuses questions subsistent quant au régime immunosuppresseur optimal pour la prophylaxie des greffons à haut risque de rejet. Des essais prospectifs randomisés et contrôlés sont nécessaires pour identifier le ou les agents les plus efficaces ayant le moins d'effets secondaires et la durée optimale de l'immunosuppression afin d'équilibrer la survie du greffon avec les risques potentiels d'immunosuppression.
Les références peuvent être consultées en ligne à l’adresse suivante
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