La couche embryonnaire striée de la membrane de Descemet ( anterior banded zone ), composée de collagène VIII, est normale dans la forme tardive de dystrophie de Fuchs (fig. 9-1 ). Elle peut être épaissie dans la forme précoce. La couche postnatale non striée ( posterior non-banded zone [PNBZ]) est absente dans les formes très précoces, ou d'épaisseur diminuée dans les formes habituelles tardives [17]. L'épaisseur de la PNBZ est fonction de l'âge du patient auquel les cellules endothéliales ont commencé à sécréter du collagène VIII. La production de collagène VIII périodique se déposant à la partie postérieure de la membrane de Descemet ( posterior banded layer [PBL]) au centre de la cornée est responsable de la formation des gouttes et d'un astigmatisme irrégulier postérieur. Elle s'accompagne d'une dégénérescence fibroblastique des cellules endothéliales, puis d'une perte cellulaire endothéliale. Les zones où l'épaississement de la membrane de Descemet et les lésions endothéliales (amincissement cellulaire) sont les plus sévères et où les gouttes sont les plus nombreuses correspondent aux régions où l'œdème cornéen est le plus marqué, c'est-à-dire la cornée centrale et paracentrale. Les cornées qui ne présentent pas d'épaississement important de la Descemet avec atrophie endothéliale et avec des gouttes peu nombreuses ne sont pas œdémateuses [18]. Derrière la couche postérieure périodique (PBL), deux autres couches de collagène peuvent s'accumuler : une couche entourant les gouttes ( border   layer ) formée de fines fibrilles et de trousseaux lâches de collagène avec une périodicité de 100 nm et une couche fibrillaire. La membrane de Descemet au cours de la dystrophie de Fuchs comporte les mêmes types de collagène que chez le sujet normal. En revanche, sa structure est profondément altérée [19].

L'évolution de la dystrophie se traduit par une augmentation d'épaisseur de la membrane de Descemet et une formation de gouttes en périphérie.

La cellule endothéliale pathologique produit en quantité anormalement élevée du collagène I, III, IV, V, VI, VIII, XV, XVI, de la laminine, de la fibronectine, des glycoprotéines (clustérine), des protéoglycanes (versican, agrine, décorine, kératocane), de l'intégrine α4, du transforming growth factor   β-induced (TGFBI) et de la matriline-3 [ [20] [21] [22] [23] [24] [25] ]. Les composants des membranes basales (collagène IV, laminine, fibronectine) s'accumulent dans la couche postérieure périodique en plus du collagène VIII [20].

Une perte cellulaire endothéliale accélérée au centre de la cornée caractérise la dystrophie. Cette perte cellulaire est associée à une augmentation de l'apoptose des cellules endothéliales (fig. 9-2 ), mais aussi des cellules épithéliales basales [26, 27]. Elle s'accompagne d'une modification de la forme des cellules qui perdent leur forme hexagonale (polymorphisme) et ont une taille variable (polymégathisme) et peuvent dégénérer en fibroblastes [28]. Le cytoplasme des cellules endothéliales est moins épais au niveau des gouttes. Les noyaux des cellules sont localisés entre les gouttes [29]. L'endothélium périphérique a une morphologie normale.

Des études en autohistoradiographie et en immunohistochimie ont montré que la densité des sites Na⁺ /K⁺ -ATPase (pompe cellulaire sodium/potassium) diminue au cours de la dystrophie de Fuchs parallèlement à la progression de la maladie [30, 31]. Ces pompes cellulaires sont situées sur la membrane cytoplasmique latérale des cellules endothéliales. Elles ont un fonctionnement énergie-dépendant. Il existe une diminution de l'activité mitochondriale, appréciée par le marquage histochimique d'une enzyme mitochondriale, la cytochrome oxydase, au niveau de la cornée centrale dans la dystrophie de Fuchs, démontrant l'atteinte mitochondriale de la dystrophie [32]. La zone centrale est la partie de la cornée la plus touchée par les lésions endothélio-descemétiques et celle où apparaît en premier l'œdème cornéen. La perte des sites ATPase se traduit par une diminution de la capacité de récupération d'un œdème cornéen hypoxique induit par le port d'une lentille de contact, puis par une augmentation de l'épaisseur cornéenne. Ainsi, Mandell et al. ont trouvé que le pourcentage moyen de récupération de l'œdème cornéen hypoxique ( percentage recovery per hour [PRPH]) était de 25,4 %/heure dans un groupe de 22 patients ayant une dystrophie de Fuchs contre 34,2 %/heure dans un groupe témoin de patients du même âge ayant une cornée normale [33]. L'épaisseur cornéenne moyenne à l'état basal, paupières ouvertes, était de 562 μm dans le groupe pathologique et 537 μm dans le groupe témoin. La diminution du PRPH précède l'augmentation de l'épaisseur cornéenne à l'état basal [34]. L'apparition de l'œdème cornéen évalué par l'augmentation de l'épaisseur cornéenne centrale est corrélée au caractère confluent des gouttes [35].

À l'inverse de l'altération de la pompe endothéliale, la barrière endothéliale évaluée par la diffusion de la fluorescéine dans la chambre antérieure mesurée en fluorophotométrie n'est pas altérée au cours de la dystrophie de Fuchs [35]. Il faut noter que les résultats des premières études sur la physiopathologie de la dystrophie de Fuchs retrouvaient une atteinte de la barrière endothéliale dans les formes débutantes [36]. Une explication pourrait être que la diminution de la barrière endothéliale retrouvée dans les stades précoces de la maladie serait compensée ultérieurement par la diminution de la densité cellulaire qui, diminuant les espaces intercellulaires, augmenterait la barrière endothéliale. En effet, Bourne a montré qu'après greffe de cornée la perméabilité endothéliale à la fluorescéine et la densité endothéliale sont plus basses que chez des patients témoins de même âge [37]. Cette altération de la barrière endothéliale est la conséquence, pour l'auteur, de la diminution de la surface des espaces intercellulaires elle-même conséquence de l'augmentation de la taille des cellules. Néanmoins, l'état de la barrière endothéliale au cours de la dystrophie de Fuchs demeure un sujet controversé.

Il est difficile de savoir si le primum movens est la sécrétion d'un collagène anormal, l'apoptose, la dégénérescence fibroblastique de la cellule endothéliale ou la perte de la fonction de pompe cellulaire. La dégénérescence des cellules endothéliales pourrait être une conséquence de la modification de la matrice extracellulaire sur laquelle la cellule repose. Cela serait corroboré par la relation entre la taille des gouttes et l'apoptose des cellules endothéliales cultivées sur la membrane de Descemet de patients présentant une dystrophie de Fuchs [38]. Néanmoins, la culture des cellules endothéliales sur une membrane de Descemet de patients présentant une dystrophie de Fuchs est possible alors qu'elle est difficile sur une membrane de Descemet de patients présentant une kératopathie bulleuse [39]. Ce résultat semble contredire l'hypothèse privilégiant la sécrétion du collagène anormal comme primum movens de la maladie. À l'inverse, une dégénérescence fibroblastique primitive de la cellule endothéliale pourrait entraîner une perte de la fonction de pompe cellulaire et une sécrétion de matériel fibreux. Enfin, l'œdème induit par la perte de la fonction de pompe pourrait avoir comme conséquence une fibrose sous-endothéliale. Ce dernier point semble exact en ce qui concerne la 4^e  couche aspécifique de collagène retrouvée à la face postérieure de la membrane de Descemet qui est connue pour être une conséquence de l'œdème cornéen chronique quelle qu'en soit l'étiologie.

L'étiologie de la dystrophie de Fuchs est toujours discutée. Cette pathologie est classée comme une anomalie de la différenciation finale des crêtes neurales [40]. En effet, l'endothélium cornéen a pour origine embryologique les crêtes neurales (première vague mésenchymateuse). Il faut noter que les lésions se développent après la naissance, comme en témoigne la normalité de la couche fœtale de la membrane de Descemet. Les premières lésions se formeraient avant l'âge de 20 ans [41].

La dystrophie de Fuchs est une pathologie héréditaire à transmission autosomique dominante ayant un haut degré de pénétrance et une expressivité variable [42]. Après l'examen de 228 membres de la famille de patients ayant des gouttes confluentes, Krachmer et al. ont retrouvé une prévalence des gouttes de 38 % chez les sujets de plus de 40 ans [43]. La transmission héréditaire de la dystrophie sur un mode dominant a été rapportée par plusieurs auteurs dans la première moitié du XX^e  siècle. Magovern et al. ont décrit la transmission de la dystrophie dans une famille comportant quatre générations ; 16 sujets sont atteints et 16 indemnes, ce qui correspond à une transmission dominante avec une pénétrance de 100 % [44]. La forme habituelle tardive de la dystrophie de Fuchs a une prédominance féminine pour de nombreux auteurs qui peut aller jusqu'à 4 femmes pour 1 homme [45]. Généralement, le degré de sévérité de la maladie est plus important chez les femmes que chez les hommes. La raison de la prédominance féminine n'est pas encore élucidée. Il est possible que des facteurs environnementaux ou hormonaux interviennent. Dans la forme précoce, la prédominance féminine est absente [46].

Les formes tardives de dystrophie de Fuchs peuvent être associées à diverses anomalies génétiques. La plus fréquente touche le facteur de transcription TCF4 [47]. Cette anomalie génétique est également associée à des pathologies neurodégénératives.

Une hypothèse étiologique serait un vieillissement accéléré de l'endothélium cornéen central. La transcription de certains gènes associés à la sénescence cellulaire est augmentée dans la dystrophie de Fuchs [48]. Cette hypothèse ne s'oppose pas au caractère génétique de la maladie : le vieillissement accéléré de l'endothélium serait le caractère héréditaire. Il faut noter que la lésion primitive, la cornea guttata, a une prévalence qui augmente avec l'âge. Le stress oxydant joue un rôle important dans la physiopathologie de la dystrophie [49]. Il induirait des lésions de l'ADN mitochondrial et l'apoptose de la cellule endothéliale.

En microscopie optique, le signe caractéristique est la présence d'excroissances postérieures de la membrane de Descemet [50]. L'endothélium a une épaisseur diminuée, avec des noyaux irrégulièrement espacés, des vacuoles et des granules de pigment [41]. La diminution de l'épaisseur des cellules endothéliales est maximale en regard des gouttes. À ce niveau, l'endothélium peut être absent. Le nombre de noyaux visibles en coupe histologique est diminué [3]. Le degré de coloration des noyaux par l'hématoxyline varie ; il est plus important pour les cellules d'allure fibroblastique que pour celles ayant gardé une morphologie normale [28]. La membrane de Descemet est épaissie (14 à 40 μm pour une épaisseur normale à l'âge de 50 ans d'environ 10 à 12 μm) et l'augmentation d'épaisseur est d'autant plus importante que la dystrophie est cliniquement évoluée [3]. Elle a une structure laminaire avec des densifications focales au PAS ( periodic acid Shiff) ) correspondant aux gouttes [41]. Les gouttes ont une forme ovale sessile ou pédiculée. Elles peuvent être recouvertes voire enfouies dans une fibrose sous-endothéliale moins dense que la membrane de Descemet. Cela peut aboutir à un aspect de gouttes dupliquées, avec un plan antérieur dans lequel les gouttes sont en continuité avec la membrane de Descemet et un plan postérieur dans lequel elles se forment au sein du tissu conjonctif sous-endothélial.

La classification histologique de Hogan [3] distingue quatre formes : 1) épaississement descemétique modéré avec des gouttes proéminentes régulièrement espacées ; 2) épaississement descemétique marqué avec des gouttes peu proéminentes ; 3) épaississement descemétique et délamination de la membrane de Descemet avec des gouttes dupliquées ou enfouies ; 4) épaississement descemétique et délamination de la membrane de Descemet sans goutte. Plusieurs formes histologiques différentes peuvent être retrouvées sur la même cornée. L'utilisation du microscope à contraste de phase peut permettre de visualiser des gouttes enfouies.

Le stroma est le siège d'un œdème avec un espacement irrégulier des lamelles de collagène, une diminution de la densité kératocytaire et des anomalies de la matrice extracellulaire. Cet œdème diminue lorsque la maladie arrive à un stade avancé avec une augmentation du nombre de kératocytes, la présence de kératocytes activés et le développement d'une fibrose sous-épithéliale [51].

La couche de Bowman peut être normale ou présenter des ruptures remplies d'un tissu fibreux. Sous l'épithélium, à un stade avancé de la maladie, se forme une fibrose avasculaire qui peut atteindre une épaisseur de 350 μm [29]. Cette fibrose peut pénétrer l'épithélium sus-jacent et parfois isoler des îlots épithéliaux. Au niveau de l'épithélium, on retrouve un œdème des cellules basales puis des bulles sous-épithéliales. L'épaisseur de l'épithélium peut être irrégulière et la membrane basale de l'épithélium peut être ondulée.

L'épithélium est le siège d'un œdème. Celui-ci peut entraîner une désorganisation de la couche basale épithéliale avec production d'une membrane basale s'insinuant dans l'épithélium et formant des lésions de dégénérescence de la membrane basale proche de celles de la dystrophie de Cogan [28]. L'innervation cornéenne est diminuée [52].

Sur des préparations de la membrane de Descemet à plat, on observe une diminution de la densité cellulaire endothéliale et un polymorphisme endothélial. Les noyaux des cellules sont repoussés entre les gouttes.

En immunohistochimie, des dépôts de β ig-h3 sont retrouvés dans la membrane de Descemet et la couche postérieure de collagène ainsi que dans la fibrose sous-épithéliale [53]. Ces dépôts s'accompagnent de dépôts de collagène VI. L'association de β ig-h3 et de collagène VI suggère que ces deux molécules pourraient jouer un rôle dans l'ancrage du tissu pathologique (fibrose sous-épithéliale et couche postérieure de collagène) sur le stroma sous-jacent. Kenney et al. retrouvent un marquage du fibrinogène et de la fibrine au sein de la couche postérieure de collagène des cornées présentant une dystrophie de Fuchs [19]. À l'aide de lectines conjuguées à l'isocyanate de fluorescéine, Calandra et al. ont fait une étude des glucides dans la dystrophie de Fuchs [54]. Ils rapportent qu'il existe une accumulation de résidus β-galactose et B-D-galactose (1-3)-D-N-acétylgalactosamine dans la partie postérieure de la membrane de Descemet ainsi qu'une altération de la matrice extracellulaire du stroma.

Les excroissances descemétiques sont retrouvées d'abord au centre de la cornée, puis en périphérie (fig. 9-3 ). Elles s'accompagnent d'une augmentation d'épaisseur de la membrane de Descemet, d'une désorganisation des structures périodiques et d'une augmentation du collagène à longue périodicité [50]. Les gouttes sont parfois enfouies dans une couche de collagène postérieure. Elles peuvent être absentes [50].

Les cellules endothéliales ont un aspect souvent normal, mais on retrouve également de nombreuses cellules dégénérées avec de grandes vacuoles, des organites œdémateux et des ruptures de la membrane cytoplasmique. L'épaisseur des cellules endothéliales est diminuée. Les espaces intercellulaires peuvent être élargis, avec une ouverture des complexes jonctionnels (zonula occludens) [50]. Des jonctions intercellulaires de type desmosomes (normalement absents dans l'endothélium normal) peuvent être trouvées. On observe des dilatations du réticulum endoplasmique remplies d'un matériel granulaire et des granules de pigment [3]. On observe une métaplasie fibroblastique des cellules endothéliales entraînant la présence de deux types cellulaires différents : cellules d'aspect normal mais ayant une fonction anormale et cellules d'aspect fibroblastique (prolongements cytoplasmiques, structures oméga proches de celles des kératocytes, augmentation des filaments du cytosquelette, du réticulum endoplasmique granuleux et des ribosomes) produisant la matrice extracellulaire fibrillaire [55]. Iwamoto et al. rapportent également la présence de cellules ayant un réticulum endoplasmique granuleux allongé et un cytoplasme clair qui correspond à une dégénérescence des cellules d'aspect fibroblastique [50]. La richesse des cellules endothéliales en mitochondries est diminuée. Des prolongements cellulaires fins peuvent s'insinuer à l'intérieur de fissures dans les gouttes sous-jacentes [3]. Les noyaux sont repoussés dans les espaces séparant les gouttes. Avec la progression de la maladie, les lésions cellulaires endothéliales augmentent jusqu'à la mort cellulaire avec des noyaux pycnotiques. En cryofracture, la densité en particules intramembranaires est diminuée au niveau de la membrane cytoplasmique latérale (ce qui reflète probablement la perte des sites Na⁺ /K⁺ -ATPase) et les complexes jonctionnels apico-latéraux sont altérés (ce qui serait en faveur d'une altération de la fonction de barrière endothéliale) [56].

L'ultrastructure de la membrane de Descemet est profondément modifiée au cours de la dystrophie de Fuchs [41, 50]. La couche fœtale de la Descemet ( anterior banded zone [ABZ]), qui est sécrétée par l'endothélium entre le 4^e  mois et la fin de la grossesse, est habituellement normale (périodicité 100-110 nm, épaisseur 3 μm). La membrane de Descemet postérieure ( posterior non-banded zone [PNBZ]) est très fine ou absente (son épaisseur normale est de 3 μm à 20 ans et 10 μm à 80 ans). La PNBZ est recouverte en arrière par une couche postérieure de collagène périodique (périodicité 100-110 nm) formant les gouttes. Cette couche postérieure périodique, caractéristique de la dystrophie de Fuchs, est constamment retrouvée. Elle est composée de fibrilles de 10 à 20 nm de diamètre et d'une substance fondamentale amorphe. Son aspect ultrastructural est proche de celui de l'ABZ, mais l'arrangement des fibrilles de collagène est moins régulier du fait de la présence de la substance amorphe. Son épaisseur moyenne est de 16,6 μm dans l'étude de Bourne et al. [41]. La structure de cette couche postérieure périodique est d'autant plus irrégulière que l'on est postérieur. Une 4^e  couche postérieure de collagène fibrillaire moins dense, aspécifique et inconstante peut être présente en arrière de la couche postérieure périodique (7 cas sur 11 dans l'étude de Bourne) [41]. Elle est composée de fibrilles de collagène (périodicité 64 nm) de 20 à 30 nm de diamètre, irrégulièrement espacées, de trousseaux de fibrilles périodiques (simples ou doubles bandes de périodicité 100-150 nm, plus nombreux autour des gouttes qu'à leur face postérieure), de filaments de 10 nm de diamètre, et d'un matériel amorphe ; des amas de microfibrilles élastiques (oxytalane, diamètre 10-16 nm, structure tubulaire en coupe transversale) sont retrouvés autour des gouttes [57]. Son aspect est proche de celui de la couche postérieure de la kératopathie bulleuse de l'aphaque. Sa présence est liée à l'existence d'un œdème cornéen stromal et épithélial sévère et son épaisseur est corrélée à l'épaisseur cornéenne centrale in vivo [41]. Il faut noter que l'oxytalane est absent de la cornée normale, mais est retrouvé dans la cornée de patients ayant un kératocône, des cicatrices post-traumatiques ou un staphylome antérieur [57]. La relation entre œdème cornéen et couche fibrillaire postérieure semble indiquer que celle-ci est sécrétée à partir de la période de décompensation endothéliale.

En immunomicroscopie électronique, l'ABZ de cornées normales ou présentant une dystrophie de Fuchs et la couche postérieure périodique de la dystrophie de Fuchs sont composées de collagène VIII, alors que les marquages des principaux types de collagène retrouvés dans le stroma cornéen (I, III, V, VI) ainsi que la fibronectine, la laminine et la ténascine sont absents [58]. Ces fibrilles périodiques de collagène VIII sont également présentes dans la couche postérieure de collagène des syndromes endothéliaux iridocornéens.

Davies et al. ont étudié la distribution du kératane sulfate en immunomicroscopie électronique dans des cornées normales et des cornées de patients ayant une dystrophie de Fuchs [59]. Ils retrouvent la même distribution de la molécule dans les deux groupes de patients avec une augmentation du marquage du stroma antérieur vers le stroma postérieur et un marquage des cellules endothéliales.

En microscopie électronique à balayage, on retrouve des cellules de morphologie fibroblastique (cellules fusiformes allongées avec des prolongements) à la surface postérieure de la Descemet ainsi que des cellules de morphologie endothéliale (cellules plates polygonales) [60]. Certaines cellules endothéliales sont en cours de transformation fibroblastique. Le matériel fibrillaire présent à la face postérieure de la cornée entoure les gouttes. Les cellules de morphologie endothéliale peuvent être absentes.

Les lamelles du stroma ont une épaisseur variable et une forme plus ondulée. L'espace interfibrillaire est augmenté. Cet œdème est plus marqué au centre de la cornée. Les kératocytes peuvent avoir un aspect activé et être entourés d'un matériel filamenteux et granulaire. La couche de Bowman a souvent une ultrastructure normale, mais peut présenter des ruptures remplies par le tissu fibreux sous-épithélial.

Les lésions ultrastructurales de l'épithélium comportent l'œdème épithélial et la formation d'un tissu conjonctif sous-épithélial [29]. La fibrose sous-épithéliale avasculaire est composée de fibrilles de 10, 20 et 30 nm, d'un matériel amorphe et de fibroblastes activés. Elle peut pénétrer l'épithélium. Les cellules épithéliales basales sont le siège d'un œdème intracellulaire et intercellulaire. La membrane basale épithéliale a une ultrastructure habituellement normale, mais elle peut être épaissie. L'œdème intracellulaire entraîne une rupture de la membrane cytoplasmique, puis des kystes sous-épithéliaux [29]. Des inclusions tissulaires peuvent se former à l'intérieur de l'épithélium entourées de matériel fibrillaire. Des cellules aplaties, correspondant soit à des fibroblastes, soit à des cellules de Schwann avec des fibres amyéliniques, peuvent être observées entre la couche basale épithéliale et la couche de Bowman. La chromatine des noyaux des cellules basales peut être condensée [29]. Des dépôts d'oxytalan sont retrouvés sous l'épithélium et parfois sous la couche de Bowman [57].

La dystrophie de Fuchs se présente souvent comme une pathologie sporadique à prédominance féminine, aucun autre cas de dystrophie n'étant connu dans la famille du patient. Il faut noter que ce fait n'exclut pas une maladie héréditaire car l'expressivité est variable. Il faudrait donc réaliser une microscopie spéculaire à tous les membres adultes de la famille avant de pouvoir conclure à une pathologie non héréditaire. Cela permettrait certainement de découvrir une cornea guttata familiale, sans tendance à l'évolution vers l'œdème cornéen dans la plupart des cas.

La dystrophie de Fuchs symptomatique évolue lentement sur environ 10 à 20 ans. Elle est bilatérale et asymétrique. Parfois, le caractère asymétrique de la pathologie est très marqué, en imposant pour une affection unilatérale. Globalement, elle évolue en passant par des stades de cornea guttata, puis d'œdème cornéen, suivi de kératopathie bulleuse et enfin de néovascularisation et d'opacification cornéenne [61]. Il faut noter qu'il existe un stade préclinique dans lequel il n'y a aucun signe fonctionnel ni anomalie biomicroscopique, mais dans lequel un examen ultrastructural de la membrane de Descemet montrerait (s'il était pratiqué) des anomalies descemétiques.

Wilson et Bourne classent la dystrophie de Fuchs en trois stades évolutifs [62].

Au stade   1 , il n'existe pas de symptomatologie fonctionnelle. Les premières lésions visibles à l'examen clinique apparaissent entre la 3^e et la 5^e  décennie. Les gouttes sont visibles à la lampe à fente en réflexion spéculaire et en rétro-illumination (pupille dilatée) sous forme d'excroissances arrondies postérieures de la membrane de Descemet (fig. 9-4 ). Les gouttes sont présentes au centre de la cornée, espacées puis progressivement confluentes. Elles s'accompagnent souvent de dépôts de pigments au niveau de l'endothélium qui peuvent être retrouvés souvent avant l'apparition de gouttes visibles au biomicroscope. Par la suite, la membrane de Descemet centrale prend un aspect gris, irrégulier et épaissi, visible en fente large tangentielle. Très peu de patients (environ 4 %) évoluent vers le stade 2. Il n'est pas possible de prédire pour un patient donné au stade 1 s'il va évoluer vers le stade 2 ou rester asymptomatique toute sa vie (éventualité de loin la plus fréquente). Le passage du stade 1 vers le stade 2 se fait habituellement vers 50-60 ans. La qualité de la vision peut être altérée en l'absence d'œdème cornéen. Ainsi, l'augmentation de la surface de la cornée centrale siège de la cornea gutatta est associée à une diminution de la meilleure acuité visuelle corrigée et de la sensibilité au contraste [63].

Au stade   2 , apparaît un œdème de cornée qui se manifeste par l'apparition d'une symptomatologie fonctionnelle : flou visuel, fluctuations diurnes de la vision, éblouissement par les lumières vives, perception de halos colorés, diminution de la sensibilité au contraste. Ces signes fonctionnels sont présents le matin au réveil du fait de l'absence d'évaporation des larmes pendant le sommeil (ce qui majore l'œdème cornéen), puis disparaissent. Avec la progression de la dystrophie, ils persistent de plus en plus longtemps pendant la journée jusqu'à devenir permanents. Ils s'accompagnent ensuite d'une baisse d'acuité visuelle de loin et de près due à l'opacification stromale et à l'astigmatisme irrégulier cornéen postérieur. La vision de près est atteinte de manière précoce et importante au cours de la dystrophie de Fuchs. Les patients peuvent conserver longtemps une acuité visuelle de loin assez bonne, proche de 5/10^e , mais être très handicapés en vision de près. Avec l'installation de l'œdème épithélial apparaît une symptomatologie douloureuse. Le retentissement fonctionnel de la dystrophie peut être évalué à l'aide d'un questionnaire adapté [64].

L'examen à la lampe à fente objective un œdème stromal central prédescemétique ainsi qu'un œdème du stroma antérieur derrière la couche de Bowman, avec une augmentation de l'épaisseur cornéenne centrale. La coalescence des gouttes et l'œdème cornéen prédescemétique se traduisent par le classique aspect en « argent battu » de la membrane de Descemet et une opacification stromale postérieure en fente fine. Il est alors souvent impossible de distinguer les gouttes à la lampe à fente, notamment lorsque celles-ci sont enfouies dans la couche fibreuse postérieure. L'œdème prédescemétique crée une diffraction de la lumière incidente. Progressivement, l'œdème intéresse toute l'épaisseur du stroma, puis s'étend en périphérie de la cornée. L'examen de la membrane de Descemet à la lampe à fente en réflexion spéculaire peut retrouver des plis descemétiques et une dispersion pigmentaire (phagocytose de grains de pigment mélanique par les cellules endothéliales). Au niveau de l'épithélium, on observe, lorsque la dystrophie évolue, un œdème épithélial sous forme d'une irrégularité de la surface épithéliale en lumière bleue après instillation de fluorescéine, puis de bulles intra- et sous-épithéliales source d'érosions douloureuses lors de leur rupture. La sensibilité cornéenne est diminuée. Paradoxalement, les kératites infectieuses sont moins fréquentes que ne le laisserait supposer l'état de l'épithélium. L'évolution de l'œdème cornéen crée une opacification en verre dépoli et un épaississement net de la cornée centrale, avec une cornée périphérique plus claire et plus fine.

Au stade   3 , apparaît une fibrose sous-épithéliale qui entraîne une diminution de l'œdème épithélial. La baisse d'acuité visuelle est alors profonde et la vision est réduite à la perception des mouvements. Une néovascularisation cornéenne périphérique peut se développer.

En OCT haute définition, la membrane de Descemet est hyperréflective, épaissie et irrégulière (fig. 9-5 ) [65]. Elle peut prendre un aspect multistratifié [66]. L'épaisseur cornéenne centrale est augmentée (fig. 9-6 ). L'épaississement cornéen prédomine au centre. L'épaisseur cornéenne centrale est corrélée au stade évolutif de la maladie. Le rapport entre l'épaisseur cornéenne centrale et l'épaisseur périphérique a été proposé comme marqueur de la sévérité de la pathologie [67].

L'OCT plein champ, dont la résolution s'approche de 1 μm dans toutes les directions, permet une imagerie avec une résolution cellulaire proche de l'histologie. Elle permet de détecter les principaux signes histologiques de la dystrophie [68].

En microscopie spéculaire, on retrouve des gouttes, sous forme de zones noires avec un centre clair, masquant totalement les cellules qui les recouvrent, un pléomorphisme (diminution du pourcentage de cellules hexagonales), un polymégathisme (anisocytose) et une diminution de la densité cellulaire endothéliale [28] (fig. 9-7 ). Schnitzer et al. rapportent que les parents de patients ayant une dystrophie de Fuchs, présentant des gouttes en microscopie spéculaire, ont une anisocytose endothéliale [69]. Laing et al. décrivent cinq stades progressifs de la dystrophie en microscopie spéculaire [70].

• Au stade 1, les gouttes sont isolées, elles ont une taille inférieure à celle d'une cellule endothéliale et leur spot clair central est bien défini. La morphologie des cellules endothéliales voisines est normale.
• Au stade 2, les gouttes sont isolées, elles ont une taille proche de celle d'une cellule endothéliale. La morphologie des cellules endothéliales voisines est anormale : celles-ci sont allongées et forment une rosette, leur contour est estompé au contact de la goutte. La morphologie cellulaire autour de la rosette est normale.
• Au stade 3, les gouttes commencent à confluer, elles ont la taille de 5 à 10 cellules endothéliales. La morphologie des cellules endothéliales voisines est anormale alors que les cellules à distance restent normales. Deux types de gouttes peuvent être observés. Les gouttes régulières sont arrondies avec un spot central bien limité rond ou ovale. Les gouttes irrégulières ont un spot central aux limites mal définies et d'intensité variable.
• Au stade 4, les gouttes sont confluentes, elles donnent une image multilobée comportant plusieurs spots clairs. Il existe en outre des gouttes isolées de distribution irrégulière. La morphologie des cellules endothéliales est anormale, même à distance des gouttes, avec une augmentation importante de la surface cellulaire. Les deux types de gouttes (régulières et irrégulières) peuvent être observés.
• Au stade 5, aucune cellule et aucun contour cellulaire ne sont visibles. L'aspect du reflet endothélio-descemétique est inversé, avec des contours clairs beaucoup plus brillants que la surface cellulaire normale entourant des zones noires qui résultent des dépôts de collagène.

La relation exacte entre dystrophie de Fuchs, cataracte, glaucome à angle ouvert, hypermétropie et fermeture de l'angle n'est pas encore déterminée avec précision.

Pour Pitts et al., la longueur axiale de l'œil (22,1 mm versus 23,4 mm) et la profondeur de la chambre antérieure (2,2 mm versus 2,7 mm) sont significativement plus petites chez des patients ayant une dystrophie de Fuchs que chez des patients témoins [15]. La réfraction montre une tendance nette à l'hypermétropie (+ 2,48 D versus –0,31 D). Dans cette étude, 12 % des patients ayant une dystrophie de Fuchs (3/24) avaient un glaucome à angle fermé et 38 % avaient une presbytie précoce avant l'âge de 30 ans. De même, Loewenstein et al. rapportent que les patients ayant une dystrophie de Fuchs ont une longueur axiale plus courte, une chambre antérieure plus étroite et sont plus souvent hypermétropes que des patients témoins normaux [71]. À l'inverse, Brooks et al. ont démontré que la chambre antérieure est significativement plus étroite chez des patients ayant un glaucome à angle fermé que chez ceux ayant une cornea guttata ou une dystrophie de Fuchs [72]. La cornea guttata et la dystrophie de Fuchs sont relativement rares chez les patients ayant un glaucome à angle étroit (2/88) dans cette étude.

La cataracte est souvent présente associée à la dystrophie de Fuchs. Il est difficile de savoir si cette association est directe ou si elle est due à un facteur confondant, l'âge. En effet, ces deux pathologies progressent significativement et leur fréquence augmente avec l'âge des patients.

La dystrophie de Fuchs peut être associée au kératocône [28]. Lipman et al. rapportent dans la même famille l'association d'un kératocône héréditaire et d'une dystrophie de Fuchs héréditaire [13].

Mustonen et al. rapportent l'étude de 17 yeux ayant une dystrophie de Fuchs en microscopie confocale. Ils retrouvent des anomalies de la couche de Bowman dans 47 % des cas sous forme d'un reflet brillant diffus et de l'absence de nerfs cornéens visibles [73]. Des anomalies du stroma antérieur sont présentes dans 65 % des cas : lacunes et augmentation du reflet due à l'œdème. Des anomalies du stroma postérieur sont présentes dans 71 % des cas : lacunes, bandes sombres de 5 à 20 μm de large et augmentation du reflet due à l'œdème. La membrane de Descemet est toujours épaissie, avec des bandes sombres dans 35 % des cas. Les gouttes sont retrouvées dans tous les cas, avec un diamètre de 20 à 40 μm et une densité variable de 137 à 1 231 gouttes/mm² . La densité endothéliale moyenne est diminuée à 1 315 cellules/mm² . Bien que la microscopie confocale ne soit pas actuellement une technique de routine, elle pourra peut-être conforter le diagnostic dans certains cas difficiles [74].

La découverte d'une cornea guttata asymptomatique peut faire discuter certains diagnostics qui donnent un aspect proche de celui des gouttes en microscopie spéculaire. C'est le cas des « pseudogouttes » rencontrées au cours des uvéites antérieures. Celles-ci correspondent en fait à un œdème endothélial avec des bulles sous-endothéliales et disparaissent lorsque cet œdème se résorbe [75]. Elles donnent un aspect de zones noires aux limites mal définies en microscopie spéculaire avec souvent de la fibrine et des éléments cellulaires inflammatoires rétrocornéens visibles en mode relief dans le plan rétro-endothélial et ayant tendance à former des amas (précipités rétrocornéens). Ces dépôts inflammatoires doivent eux-mêmes être distingués des précipités rétrocornéens pigmentaires qui sont plus petits, plus denses et plus réguliers. La taille des bulles sous-endothéliales varie d'une à plusieurs cellules endothéliales. Leur aspect, lorsqu'elles sont très nombreuses voire confluentes, peut être très proche de celui des gouttes, et c'est alors l'évolution qui permettra de les distinguer d'une cornea guttata. Brooks et al. rapportent que ces bulles sous-endothéliales peuvent également se rencontrer au cours de kératites superficielles (dystrophies de la membrane basale épithéliale, syndrome sec, kératite ponctuée superficielle, dystrophie de la membrane basale épithéliale) ou interstitielles, des traumatismes contusifs et chez les porteurs de lentilles de contact [75].

La formation de vergetures de la membrane de Descemet peut être secondaire à une inflammation, une lésion toxique ou traumatique de l'endothélium. Il s'agit d'une réponse dégénérative aspécifique de l'endothélium sous forme de synthèse d'une membrane de Descemet anormale. On parle alors de cornea guttata secondaire. Il faut noter qu'une authentique cornea guttata peut être associée au kératocône, à la dystrophie maculaire, à la kératite interstitielle syphilitique, et peut se rencontrer chez le buphtalme.

Le diagnostic différentiel entre une dystrophie de Fuchs décompensée et une dystrophie postérieure polymorphe diffuse est parfois difficile à faire et des erreurs diagnostiques peuvent être corrigées par l'examen anatomopathologique de la cornée. Dans le cas d'une dystrophie postérieure polymorphe diffuse, il n'existe pas de gouttes (mais celles-ci sont difficiles à visualiser lorsque la dystrophie de Fuchs est évoluée).

Le diagnostic différentiel avec le syndrome de Chandler peut aussi être difficile. Néanmoins, dans le cas d'un syndrome de Chandler, il n'existe pas de gouttes, la pathologie est unilatérale et on retrouve en règle des lésions iriennes et une hypertonie.

De même, le diagnostic différentiel entre une dystrophie de Fuchs décompensée après chirurgie de la cataracte et kératopathie bulleuse du pseudophaque peut être difficile. Là aussi, les gouttes sont absentes en cas de kératopathie bulleuse du pseudophaque.

La dystrophie endothéliale congénitale héréditaire ( congenital hereditary endothelial dystrophy [CHED]) est facilement distinguée de la dystrophie de Fuchs car l'œdème cornéen est présent dès la petite enfance.

Les corps de Hassall-Henle sont des excroissances postérieures de la membrane de Descemet situées en périphérie de la cornée. Leur fréquence augmente avec l'âge. Ils ne sont pas visibles au biomicroscope ni en microscopie spéculaire, mais sont souvent retrouvés lors d'examens histologiques post mortem de la cornée de patients âgés. Leur ultrastructure est proche de celle de la dystrophie de Fuchs [50].

Le gène TCF4 est situé sur le chromosome 18. Il code le facteur de transcription de protéine 4 (TCF4), qui est un facteur de transcription basique hélice-boucle-hélice (bHBH) [95]. Le TCF4 régule positivement ou négativement l'expression génétique par liaison à des séquences promotrices E-box des gènes cibles. Le TCF4 est particulièrement impliqué dans le neurodéveloppement et il est exprimé sur un large spectre de tissus humains, dont l'endothélium cornéen en cours de développement. L'haplo-insuffisance de TCF4 est responsable du syndrome de Pitt-Hopkins, maladie rare associant un retard mental, une épilepsie, une dysmorphie faciale et une hyperventilation intermittente [96]. Un lien a également été établi entre des variants du TCF4 et la schizophrénie [97]. Le knockdown du gène TCF4 dans des cellules de neuroblastome a affecté la signalisation du TGF-β, de la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) et de l'apoptose [98].

Dans une étude d'association pangénomique ( genome-wide association study [GWAS]), Baratz et al. ont identifié pour la première fois des variations du gène TCF4 comme facteur essentiel du développement de la DECF [99]. Wieben et al. ont identifié une expansion de trinucléotide répété TGC dans le gène TCF4 avec une longueur de répétition > 50 comme étant hautement spécifique de la DECF (fig. 9-8 ) [100]. Les études ultérieures ont utilisé des répétitions CTG > 40 ou > 50 comme seuil. Il a été découvert qu'une expansion de trinucléotide répété correspondante dans le gène TCF4 , chez les patients d'origine européenne, semble être plus fréquente (62–79 %) que chez les patients d'autres origines, comme les patients indiens (34 % et 17,3 %), chinois Han de Singapour (24,6 %), japonais (26 %), afro-américains (35 %) et australiens (51 %) [ [101] [102] [103] [104] [105] [106] [107] [108] [109] [110] [111] [112] [113] ]. En outre, la longueur de la répétition de trinucléotide semble corrélée à la sévérité de la maladie [106, 114].

Baratz et al. ont identifié une association indépendante de quatre SNP (rs613872, rs17595731, rs9954153 et rs2286812), le statut de la DECF avec SNP rs613872 atteignant le seuil de significativité pangénomique (voir fig. 9-8) [99, 115]. Cette association a été confirmée dans d'autres études et complétée par d'autres allèles, comme rs784257 [102, 110, [116] [117] [118] [119] [120] [121] ]. Cependant, il existe des différences nettes selon les origines ethniques à l'échelle mondiale ; ainsi, les niveaux de rs613872 sont apparemment plus bas dans les populations afro-américaines et asiatiques [101, 104, 105, 108, [121] [122] [123] [124] ].

Sur la base des altérations génétiques mentionnées ci-dessus et comme pour la dystrophie myotonique de type 1 (DM1), la transcription de l'expansion de trinucléotide répété CTG non codant dans le gène TCF4 entraîne un ARN poly(CUG)n et la formation d'inclusions ribonucléiques (foyers) dans l'endothélium cornéen dans la DECF [125]. Les accumulations de l'ARN lient les protéines de traitement de l'ARN, notamment le facteur d'épissage muscleblind-like   1 (MBNL1), entraînant une anomalie d'épissage des ARNm régulés par MBNL1 [125].

Étant donné que l'expansion répétée de CTG dans le gène TCF4 est présente chez 70 % des patients atteints de DECF aux États-Unis, elle constitue une approche thérapeutique intéressante [126].

Hu et al. ont conçu un nucléotide antisens (ASO) ciblant l'ARN répété mutant cible et réduisant la formation de foyers CUG. Les ASO représentent donc une option thérapeutique moléculaire prometteuse pour le traitement et la prévention de la perte de vision due à la DECF [126].

Le gène ZEB1 ( zinc finger E-box-binding homeobox   1 ), anciennement nommée TCF8 , se trouve sur le chromosome 10. Il code un facteur de transcription à homéodomaine à doigt de zinc two-handed ayant des activités de répression et de stimulation. L'expression de ZEB1 a été confirmée dans l'endothélium cornéen et des sites de liaison de ZEB1 sont présents dans les régions promotrices de différents collagènes de la membrane basale. Les altérations génétiques de ZEB1 ont été initialement associées à la dystrophie cornéenne polymorphe postérieure ( posterior polymorphous corneal dystrophy [PPCD]) [127, 128]. Comme la DECF, la PPCD inclut un dysfonctionnement de l'endothélium cornéen, une métaplasie des cellules endothéliales et un développement anormal de la MD.

Compte tenu des similitudes morphologiques entre les deux maladies, un séquençage bidirectionnel a été utilisé pour déterminer si des mutations du gène ZEB1 jouent également un rôle dans la DECF. Dans 8 cas familiaux et 66 cas sporadiques de DECF, une nouvelle mutation faux-sens (c.20871A > G) a été détectée chez un patient dans l'exon 7 (Asn696Ser) et une mutation silencieuse dans l'exon 2 c.192T > C (Asp64Asp) [77]. Riazuddin et al. ont découvert 5 mutations faux-sens dans ZEB1 , entraînant la perte de la fonction protéique dans deux cohortes de 384 patients non apparentés souffrant de DECF apparue à l'âge adulte, la mutation p.Gln840Pro étant présente chez un patient avec DECF sporadique et chez 7 personnes atteintes sur 12 appartenant à une grande famille multigénérationnelle. Les auteurs ont pu montrer, par analyse de ségrégation, que l'allèle p.Gln840Pro est suffisant mais non nécessaire au développement de la DECF [129]. Il est intéressant de noter que ZEB1 s'est toujours avéré nul dans la PPCD, tandis que les auteurs n'ont découvert que des mutations faux-sens dans la DECF tardive ; cela pourrait confirmer qu'une haplo-insuffisance est à l'origine de la PPCD, tandis qu'une déficience fonctionnelle engendre le phénotype moins sévère de la DECF. ZEB1 lie les sites promoteurs E-box et est impliqué dans la TEM, comme le TCF4 [99]. De plus, le TCF4 entraîne une régulation à la hausse de ZEB1 , ce qui pourrait indiquer un pathomécanisme moléculaire commun aux deux gènes [99]. Cependant, le rôle spécifique de ZEB1 et des mécanismes moléculaires dans la pathogenèse de la DECF doit encore être déterminé en détail.

SLC4A11 est situé sur le chromosome 20. En dehors de la DECF tardive, les mutations de SLC4A11 ont également été associées à la dystrophie endothéliale congénitale héréditaire ( congenital hereditary endothelial dystrophy [CHED]) et au syndrome de Harboyan, caractérisé par une dystrophie cornéenne et une surdité de perception [ [130] [131] [132] ]. La protéine SLC4A11 fait partie de la famille SLC4 des protéines de transport du bicarbonate. C'est une protéine membranaire intégrale qui participe au déplacement transmembranaire de l'eau, au cotransport Na⁺ /OH^– , au transport de H⁺ (OH^– ) indépendant du Na⁺ et au transport du NH₃ [133]. Toutefois, le rôle exact de SLC4A11 dans l'endothélium cornéen n'est pas entièrement connu [95]. Des trois variants de SLC4A11 exprimés chez l'homme, le variant v2 semble être le plus abondant dans les cellules endothéliales de la cornée [133].

Les premiers résultats obtenus par Gottsch et al. indiquaient une expression réduite de SLC4A11 dans l'endothélium cornéen de patients atteints de DECF [134]. Plusieurs mutations de SLC4A11 ont été identifiées ensuite chez des patients atteints de DECF. Vithana et al. ont décrit trois mutations faux-sens (Glu399Lys, Gly709Glu et Thr754Met) et une mutation par délétion (c.99-100delTC) chez 89 patients d'origine chinoise et indienne présentant une DECF sporadique [130]. Riazuddin et al. ont décrit sept mutations faux-sens (Glu167Asp, Arg282Pro, Tyr526Cys, Val575Met, Gly583Asp, Gly742Arg et Gly834Ser) [135]. Minear et al. ont identifié un nouveau variant synonyme de SLC4A11 (p.His728His) par analyse de séquençage de Sanger chez 47 patients afro-américains atteints de DECF et quatre variants faux-sens de SLC4A11 (Asn150Ser, Arg158Arg, Thr463Thr et Asp886Asp) précédemment non rapportés, chez des patients atteints de DECF [124]. Soumittra et al. ont étudié 45 cas de DECF tardive sporadique et 4 cas de DECF précoce ainsi qu'une famille atteinte de DECF précoce à transmission autosomique dominante, tous les sujets étant originaires d'Asie du Sud. Ils ont découvert trois nouvelles mutations faux-sens c.719G > C (p.Trp240Ser), c.1519G > A (p.Val507Ile) et c.1304C > T (p.Thr434Ile) dans la DECF tardive sporadique [136]. Des études moléculaires semblent indiquer que des mutations de SLC4A11 pourraient entraîner des défauts de localisation de la protéine à la surface cellulaire, avec pour conséquences une accumulation et une rétention de la protéine mutante mal repliée dans le réticulum endoplasmique [130, [135] [136] [137] ].

AGBL1 ( ATP/GTP binding protein-like   1 ) est une métallocarboxypeptidase médiatrice de la déglutamylation de protéines cibles, codée par le gène AGBL1 situé sur le chromosome 15. Son expression dans l'endothélium cornéen est confirmée [134]. Riazuddin et al. ont identifié une première mutation non-sens dans trois générations d'une grande famille comptant 12 sujets atteints de DECF tardive et trois sujets non atteints [138]. Par séquençage de leur cohorte complète de patients atteints de DECF, ils ont identifié deux sujets présentant la même mutation non-sens et une autre mutation faux-sens hétérozygote c.2969G > C. La mutation non-sens entraîne un arrêt prématuré du gène AGBL1 en position 1 028 : p.Arg1028* [138]. La protéine tronquée est localisée dans le noyau, tandis que la protéine sauvage est localisée principalement dans le cytoplasme. De plus, la protéine tronquée présente des défauts dans son interaction existant par ailleurs avec le TCF4 lié à la DECF, indiquant un pathomécanisme commun [138].

Le gène LOXHD1 ( lipoxygenase homology domains   1 ) est situé sur le chromosome 18. La protéine codée cible des protéines de la membrane plasmatique. Son expression dans les cellules de l'endothélium cornéen est confirmée [139]. Comme pour SLC4A11 , une mutation de ce gène pourrait entraîner des formes progressives de pertes auditives non syndromiques à transmission autosomique récessive [140]. Riazuddin et al. ont identifié une mutation faux-sens, c.1639C > T (p.Arg547Cys), dans LOXHD1 , dans une lignée de DECF multigénérationnelle. Une analyse complémentaire de 207 patients atteints de DECF a révélé 15 autres mutations faux-sens qui étaient absentes dans 384 chromosomes de contrôles de même origine ethnique [139]. L'augmentation de l'immunocoloration d'agrégats dans l'endothélium cornéen et la MD de patients porteurs de mutations ainsi que dans des cellules cultivées exprimant des allèles mutants de LOXHD1 soutient l'hypothèse d'une agrégation de protéines cytotoxiques dans l'endothélium et la MD de patients atteints de DECF [139].

Le gène TGFBI ( transforming growth factor   β-induced ) se situe sur le chromosome 5 et il est atteint dans de nombreuses dystrophies cornéennes. TGFBI code une protéine contenant la séquence RGD qui est induite par le TGF-β et impliquée dans l'adhésion cellulaire. Le gène de la clustérine ( CLU ) est situé sur le chromosome 8 et code une glycoprotéine également connue sous le nom d'apolipoprotéine J, qui agit comme chaperon et qui est associée au stress oxydant et à l'apoptose [141]. Ces deux protéines sont exprimées dans l'endothélium cornéen normal [141, 142]. Jurkunas et al. ont observé une augmentation de l'expression des deux gènes et la co-localisation de leurs protéines dans les gouttes de l'endothélium en cas de DECF [141, 142]. Cette surexpression a été confirmée par Weller et al. [143]. Kuot et al. ont découvert, chez 103 cas et 275 contrôles, un SNP de CLU (rs17466684) et un haplotype (TAAAT) de SNP de TGFBI associés à la DECF chez des personnes australiennes d'origine caucasienne [144]. Sachant qu'il a été observé que le marquage de la CLU montre une expression protéique dans la partie antérieure de la MD, la couche postérieure n'étant pas colorée, ils ont émis l'hypothèse que des variants du gène CLU pourraient affecter sa sécrétion par les cellules de l'endothélium cornéen. L'expression de la TGFBI dans l'endothélium cornéen de cornées normales ou affectées par la DECF n'a pas été détectée dans cette étude. Cependant, la TGFBI a été détectée dans les gouttes de cornées atteintes de DECF. Comparativement aux études antérieures, ces résultats étaient limités du fait d'une immunocoloration moins sensible de coupes au lieu d'endothéliums cornéens montés à plat [144].

RAD51 code une protéine qui participe à la réparation des ruptures de l'ADN bicaténaire. D'après une étude menée en Pologne, le génotype G/G et l'allèle G du polymorphisme c.-98G > C (rs1801321) protègent de la survenue de la DECF, tandis que le génotype G/C et l'allèle C augmentent sa survenue [145]. Le même groupe a également prouvé que le polymorphisme c.-671A > G de FAS lié à l'apoptose, le polymorphisme c.1196A > G (rs25487) du gène de la protéine de réparation par excision de base XRCC1 ( X-ray repair cross-complementing protein   1 ) et le polymorphisme g.61564299G > T (rs4246215) de l'endonucléase flap 1 ( FEN1 ) pourraient être liés à une modification de la susceptibilité à la DECF chez des patients polonais [ [146] [147] [148] ], ce qui n'a pas été confirmé par une analyse de suivi dans une population indienne [149].

Une association pangénomique, dans une grande cohorte de patients d'origine européenne étudiée par Afshari et al., a confirmé une forte atteinte du locus TCF4 chez les patients atteints de DECF [119]. En outre, l'étude a découvert les trois nouvelles protéines nommées KANK4 ( loci KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein   4 ) rs79742895, laminine gamma-1 (LAMC1) rs3768617 et ATPase de transport du Na⁺ ,K⁺ , polypeptide bêta-1 (LINC00970/ ATP1B1 ) rs1200114. Il est suggéré que KANK4, LAMC1 et ATB1B1 participent à la régulation du transport des liquides [119]. La fonction de KANK4 n'est pas très bien connue. LAMC1 est médiatrice de l'adhésion, de la différenciation et de la migration cellulaires, et ATP1B1 code une protéine membranaire régulant l'équilibre ionique [119]. Cette étude a démontré un effet d'augmentation du risque de DECF de LAMC1 chez les femmes et de TCF4 chez les hommes. Des études antérieures ont montré que la DECF entraîne une altération de l'expression dans l'endothélium cornéen du gène cible du microARN miR-29 LAMC1 [150].

Outre les gènes et protéines mentionnés ci-dessus, des loci génétiques sont connus pour être associés à la DECF.