Aucun modèle animal d’infarctus cérébral (IC) n’a, à ce jour, permis le développement d’une thérapeutique efficace chez l’homme précédemment validée chez l’animal. La pertinence des modèles est ainsi remise en cause [1 J Cereb Blood Flow Metab 2012 ;  32 (7) : 1310-1316

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti] ainsi que la méthodologie employée trop éloignée de la recherche clinique [2 J Pharmacol Pharmacother 2010 ;  1 (2) : 94-99

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. L’étude sur modèle animal demeurant une étape incontournable, le développement de modèles permettant une meilleure translation entre recherche expérimentale et recherche clinique reste indispensable. Notre objectif était donc de développer un modèle murin d’IC :

– respectant la physiopathologie de la maladie ;

– offrant un critère de jugement clinique robuste pour l’évaluation de thérapeutiques ;

– permettant d’adopter la méthodologie des essais cliniques.

Animaux : souris Swiss males de 10 semaines. Sous anesthésie générale, un abord cervical permet l’isolement de l’artère carotide commune (ACC) droite et du chlorure de fer (FeCl) à 30 % est appliqué 1min. L’ACC est ensuite massée et dès le détachement du thrombus l’animal est réveillé. Un suivi en IRM 7T est réalisé de j0 à j1 : angio-RM, diffusion, perfusion, T2. Un suivi clinique est réalisé jusqu’à j28. Le critère d’évolution principal est recueilli à j1 par le neuroscore : 0, asymptomatique ; 1, déficit léger ; 2, léger circling ; 3, circling sévère, crise convulsive ou immobilité ; 4, décès. Enfin, une étude pilote randomisée contrôlée en aveugle des thérapeutiques administrées est menée afin d’évaluer la sécurité et l’efficacité du tPA, seule thérapeutique pharmacologique validée en cas d’IC (n=128 animaux).

À h+1, il est possible d’observer un mismatch diffusion/perfusion. On note également à h+1 une réduction du calibre de l’artère cérébrale moyenne (ACM) chez 45 % des animaux, des lésions en diffusion chez 52 % des animaux et à 24heures en T2 chez 67 % des animaux. Nous montrons une corrélation anatomoclinique en mettant en évidence un lien entre neuroscore et état de perméabilité de l’ACM ainsi que neuroscore et volume lésionnel. L’essai randomisé démontre que la thrombolyse intraveineuse n’entraîne pas d’excès de mortalité dans le bras traité et permet une réduction relative – non significative – de 36 % de la proportion d’animaux évoluant défavorablement à j1. Cette étude pilote permet le calcul des effectifs nécessaires à une future étude randomisée cherchant à reproduire l’efficacité clinique du tPA (n=345 souris par groupe).

Nous avons mis au point un modèle reproduisant la physiopathologie de l’IC en obtenant une lésion cérébrale suite à un phénomène thromboembolique. Le critère de jugement principal que nous proposons est robuste, simple et s’apparente aux échelles neurologiques utilisées en clinique. Enfin, ce modèle rend possible le lancement d’essais précliniques multicentriques s’apparentant aux essais cliniques de phase III [3 Stroke 2010 ;  43 (6) : 1453-1454

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. De tels essais de grande envergure, présentant une puissance statistique adéquate, permettraient d’espérer réduire le fossé entre recherche expérimentale et recherche clinique.