Questo articolo si interessa ai meccanismi fisiologici responsabili della comparsa della stanchezza e alla sua valutazione, nell'individuo sano giovane e sportivo, nella persona anziana e nel paziente colpito da malattia neurologica come la sclerosi multipla (SM) o da una malattia neuromuscolare (miopatie metaboliche). La stanchezza si può definire come uno stato derivante da sollecitazioni fisiologiche e psicologiche che portano a una riduzione delle prestazioni fisiche o mentali. Numerosi lavori hanno mostrato, per esempio, che l'aumento del carico di lavoro fisico può portare a uno stato di stanchezza che avrebbe per origine uno squilibrio del bilancio energetico legato al lavoro muscolare. La fatica muscolare compare rapidamente ed è di breve durata quando il soggetto può riposarsi. Essa ha, qui, un ruolo protettivo poiché avverte l'individuo della necessità di recuperare. Essa è tradizionalmente attribuita all'inibizione dei meccanismi di contrazione del muscolo scheletrico. I fattori coinvolti nella stanchezza derivante da un esercizio sono numerosi e possono agire ai vari livelli della catena di comando della contrazione muscolare. Le sollecitazioni aggiuntive che facilitano l'installazione dello stato di stanchezza possono essere delle alterazioni del ritmo veglia-sonno, lo stress psicologico e i fattori climatici. I diversi fattori di stanchezza agiscono in maniera combinata e alterano i sistemi energetico e neuroendocrino e il sistema nervoso centrale. I principali assi ormonali sensibili ai fattori di stanchezza sono l'asse ipotalamo-ipofiso-surrenale e il sistema simpato-medullo-surrenale. Le perturbazioni metaboliche e ormonali indotte dalla stanchezza sono responsabili di alterazioni importanti di alcuni neurotrasmettitori centrali, come la serotonina e il sistema GABAergico, che si traducono in disturbi comportamentali.