Si le système du complément est connu de longue date, son rôle dans le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), bien que suggéré, il y a plus de 30 ans, n’est apparu fondamental que récemment. Le SHUa, maladie rare, est une microangiopathie thrombotique caractérisée par la présence d’une insuffisance rénale, d’une anémie hémolytique de type mécanique et d’une thrombopénie. De nombreux travaux ont permis, ces dix dernières années, d’impliquer trois protéines de régulation de la voie alterne du complément, le facteur H (FH), Membrane cofactor protein (MCP, CD46) et le facteur I (FI), et deux protéines de la C3 convertase, le C3 et le facteur B (FB), dans la pathogénie du SHUa. Plus de 60 % des patients présentent une anomalie génétique localisée sur un des gènes de la voie alterne du complément. En plus des déficits constitutionnels en FH, la présence d’anticorps reconnaissant le FH a été mise en évidence chez 10 % des enfants présentant un SHUa. Le nombre de mutations identifiées varie de plus d’une centaine pour le FH à moins de dix pour le C3 et le FB. Environ 30 % des patients présentent une anomalie génétique localisée au niveau du gène du FH. L’existence d’apparentés des patients, porteurs des mêmes mutations, mais asymptomatiques, la survenue de la maladie à des âges variés et la mise en évidence fréquente de facteurs déclenchants (infection saisonnière, grossesse) ont amené à considérer ces mutations comme des facteurs de prédisposition au SHUa plutôt que comme de stricts déterminants causaux. Il est admis que la pénétrance de la maladie est d’environ de 50 % pour toutes les mutations identifiées. Les formes familiales représentent moins de 10 % des cas de SHUa. Il survient à tout âge et évolue parfois par rechutes successives. L’atteinte rénale est l’élément majeur du pronostic : 50 % des patients évoluent vers l’insuffisance rénale terminale (IRT), dès la première poussée ou après des rechutes. En cas de greffe rénale, le risque de récidive du SHU avec perte du greffon est très élevé. Ainsi, les microangiopathies thrombotiques d’étiologie, jusqu’à ce jour, inconnue livrent progressivement leurs secrets. Il s’agit globalement d’une perte de la protection des cellules endothéliales et des membranes cellulaires contre les effets néfastes de l’activation du complément. L’identification des facteurs de susceptibilité contribue, dès à présent, à améliorer la prise en charge thérapeutique à la fois lors de la maladie initiale et pour la prévention des rechutes mais aussi après transplantation rénale. Les explorations immunochimiques (C3, FH, FI et étude de l’expression de MCP) et la recherche d’anticorps anti-FH sont insuffisantes pour identifier les facteurs de susceptibilité : une étude génétique est indispensable.

Hemolytic uremic syndrome (HUS) is a thrombotic microangiopathy (TMA) disorder characterised by the association of haemolytic anaemia, thrombocytopenia and acute renal failure. Atypical forms (non-shigatoxin related forms) may be familial or sporadic, frequently with relapses and most of them lead to end stage renal failure. During the last years, different groups have demonstrated genetic predisposition to atypical HUS (aHUS) involving five genes encoding for complement components which play a role in the activation or control of the alternative pathway: encoding factor H (CFH), accounting for 30% of aHUS; CD46 (encoding membrane cofactor protein [MCP]) accounting for approximately 10% of aHUS; CFI (encoding factor I) accounting for an estimated 5–15% of patients; C3 (encoding C3) accounting for approximately 10% of aHUS; and rarely CFB (encoding factor B). Predisposition to aHUS is inherited with incomplete penetrance. It is admitted that mutations confer a predisposition to develop aHUS rather than directly causing the disease and that a second event (genetic or environmental) is required for disease manifestation. HUS onset follows a triggering event in most cases (frequently banal seasonal infection and pregnancy). Uncontrolled C3 convertase leads to increased deposition of C3b on vascular endothelium and participates to the prothrombotic state. The phenotype of aHUS is variable ranging from mild forms, with complete recovery of renal function to severe forms with end stage renal disease within the first year after the onset. Overall, the outcome is severe with a mortality rate of 10% and with more than 60% of patients on dialysis. The most severe prognosis was in the CFH mutation group. There is a high risk of recurrence of the disease after renal transplantation in patients with mutations in CFH, CFI, CFB and C3. Plasma therapy may allow complete haematological remission but frequently with persistent renal damage. Some patients are plasma resistant and some are plasma dependent. The recent progress in the determination of the susceptibility factors for aHUS, have allowed to propose new diagnostic tests including a molecular genetic testing and may permit to consider some new specific treatments in this disease (human plasma-derived CFH or complement inhibitors).