Propos. – Les glucocorticoïdes sont de puissantes molécules anti-inflammatoires, immunomodulatrices, antiprolifératives et cytotoxiques, qui provoquent également des effets indésirables importants. Ces hormones se lient à un récepteur intracellulaire, appelé GR⍺, qui agit essentiellement au niveau du noyau.

Actualités et points forts. – Le GR⍺ est un facteur de transcription qui, après liaison de l'hormone, est capable d'induire ou de réprimer l'expression de gènes cibles par des mécanismes distincts. Pour activer les gènes, le récepteur se fixe directement à l'ADN, au niveau d'un élément de réponse spécifique. L'activation de gènes par les glucocorticoïdes serait surtout responsable de certains effets indésirables. En revanche, ce serait essentiellement en réprimant l'expression génique que les glucocorticoïdes produiraient leurs effets thérapeutiques. En effet, le GR⍺ inhibe, par des interactions protéine–protéine, les facteurs de transcription NF-κB et AP-1 qui activent de nombreux gènes codant pour des médiateurs inflammatoires. Cependant, l'inhibition d'autres facteurs de transcription rendrait compte d'effets délétères pouvant survenir sous corticothérapie, tels que l'insuffisance surrénalienne et l'ostéoporose. Le GR⍺ est aussi le médiateur d'effets rapides non-génomiques des glucocorticoïdes. L'utilisation de glucocorticoïdes topiques permet de minimiser les effets indésirables sytémiques. En outre, quel que soit le mode d'administration, il est important de rechercher la dose minimale efficace des glucocorticoïdes afin de diminuer les risques de survenue d'effets délétères. Ceci est d'autant plus justifié que l'inhibition des activités AP-1 et NF-κB, qui correspond à l'effet anti-inflammatoire, se produit à des concentrations d'hormone bien inférieures à celles requises pour la transactivation.

Perspectives et projets. – L'utilisation des glucocorticoïdes est limitée par la survenue d'effets indésirables majeurs. La recherche s'oriente donc vers l'identification de ligands du GR⍺ qui exerceraient uniquement des effets anti-inflammatoires.

Background. – Glucocorticoids are used as anti-inflammatory, immuno-modulatory, anti-proliferative and cytotoxic drugs, but they also trigger important side-effects. These hormones bind to glucocorticoid receptor ⍺ (GR⍺), an intracellular protein, which acts essentially in the nucleus.

Main points. – GR⍺ is a ligand-activated transcription factor that positively or negatively regulates gene expression by distinct mechanisms. Stimulation of gene transcription occurs after direct binding of the receptor to specific responsive DNA elements. Gene activation by glucocorticoids is mainly responsible for certain adverse effects. In contrast, the therapeutic effects of glucocorticoids are predominantly mediated through repression of genes encoding inflammatory mediators. Inhibitory protein–protein interaction between the hormone-activated receptor and the transcription factors NF-κB and AP-1 was found to be the underlying mechanism. However, inhibition of other transcription factors may account for deleterious effects of glucocorticoids, such as adrenal suppression and osteoporosis. GR⍺ also mediates rapid non-genomic effects of glucocorticoids. Side-effects are reduced by using topical glucocorticoids which have a low systemic bioavailability. Moreover, it is important to determine the lowest effective maintenance dose of systemic and topical glucocorticoids to further decrease the risk of adverse effects. This is particularly justified because inhibition of AP-1 and NF-κB activities, that is the anti-inflammatory effect, occurs at much lower hormone concentrations than transactivation.

Perspectives. – Clinical use of glucocorticoids is limited by occurrence of severe adverse effects. Therefore, the current aim is to design GR⍺ ligands that retain only the anti-inflammatory activities of GC.