L’inhibition de la protéine mTOR par les analogues de la rapamycine présente un intérêt grandissant pour le traitement des tumeurs neuroendocrines digestives métastatiques. Cependant, peu d’études précliniques ont été réalisées à ce jour pour préciser les mécanismes moléculaires impliqués.

L’objectif de notre étude a donc été d’analyser les effets de la rapamycine dans la lignée cellulaire endocrine intestinale STC-1 in vitro, mais également in vivo, à l’aide de modèles animaux de tumorigenèse endocrine récemment mis au point au laboratoire.

In vitro, les effets de la rapamycine ont été évalués sur la prolifération des cellules STC-1 et sur le niveau d’expression des molécules de la voie de signalisation PI3K/mTOR (Akt, p70-S6K). In vivo, les cellules STC-1 ont été injectées par voie intrasplénique et le développement des tumeurs primaires et des nodules secondaires intra-hépatiques a été analysé chez des souris recevant, ou non, une injection quotidienne de rapamycine (1,5 mg/kg).

La rapamycine exerce un effet anti-prolifératif sur les cellules STC-1. Cet effet s’accompagne de l’inhibition de l’expression de la protéine p70-S6K phosphorylée, effecteur de mTOR. L’utilisation conjointe de rapamycine et de LY294002, inhibiteur de la PI3kinase, permet une inhibition complète de la phosphorylation de Akt. In vivo, les animaux traités à la rapamycine présentent un développement tumoral intra-splénique et intra-hépatique significativement réduit, la surface tumorale calculée est diminuée d’un facteur 6. Cet effet antitumoral est observé même lorsque l’administration de rapamycine débute après l’implantation des cellules tumorales dans le foie.

Cette étude confirme dans un modèle animal de tumorigenèse endocrine l’intérêt de l’utilisation des inhibiteurs de la protéine mTOR dans le traitement des tumeurs endocrines digestives. Notre modèle montre en effet l’efficacité de la rapamycine à ralentir le développement de nodules hépatiques présents avant le début du traitement. Par ailleurs, les résultats obtenus in vitro soulignent l’intérêt d’une combinaison d’inhibiteurs agissant en amont et en aval de la protéine Akt. Cette combinaison devra être testée in vivo avec pour objectif d’améliorer la réponse aux analogues de la rapamycine.