Les cellules endocrines gastroentéropancréatiques ont la particularité d’exprimer de manière constitutive le VEGF. La conservation de cette propriété par les cellules tumorales qui en dérivent joue probablement un rôle important dans la formation du stroma hypervasculaire caractéristique des tumeurs endocrines digestives. L’objectif de notre travail était de déterminer les effets in vitro des analogues de la somatostatine et de la rapamycine sur la sécrétion de VEGF par les cellules endocrines tumorales, afin d’évaluer leur éventuel potentiel anti-angiogénique.

Trois lignées de cellules endocrines tumorales d’origine murine ont été utilisées : STC-1, d’origine intestinale, secrétant de la somatostatine et INSR3 et INSR9, d’origine pancréatique, secrétant des taux variables d’insuline. Les effets de trois agents pharmacologiques : octréotide 10⁷M, rapamycine 11nM et LY294002 (inhibiteur de PI3kinase) 5 et 15μM ont été évalués après 24 et 48 heures de culture sans sérum de veau fœtal. La sécrétion de VEGF a été mesurée par ELISA dans le milieu de culture ; les taux d’ARNm du VEGF ont été évalués par le système Quantikine (R&D). Les profils d’expression des cibles moléculaires des agents pharmacologiques ont été analysés par Western blot à partir de lysats cellulaires.

A 48 heures, l’octréotide entraînait une diminution statistiquement significative des quantités de VEGF accumulées dans le milieu de culture pour les trois lignées étudiées (respectivement, 66±5 % pour STC-1, 46±7 % pour INSR3 et 41±4 % pour INSR9). L’effet n’était pas seulement dû à une inhibition de la sécrétion : le taux d’ARNm diminuait également de manière significative et dans les mêmes proportions dès 24 heures de culture. La rapamycine 11 nM entraînait une diminution significative des quantités de VEGF accumulées dans le milieu de culture dès 24 heures pour STC-1 (71±6 %) mais à 48 heures seulement pour INSR3 et INSR9 (respectivement, 43±4 % et 33±3 %). Ces effets sur la sécrétion de VEGF s’accompagnaient d’une diminution de la phosphorylation des effecteurs moléculaires de mTOR, comme la protéine p70-S6K. Le LY294002 n’avait pas d’effet à 5μM ; à 15μM, il entraînait à 48 heures une diminution significative des concentrations de VEGF dans le milieu de culture (respectivement, 51±4 % pour STC-1, 44±6 % pour INSR3 et 23±4 % pour INSR9).

In vitro, la sécrétion de VEGF par les cellules endocrines tumorales peut être diminuée de manière significative par l’octréotide et par les inhibiteurs de mTOR et de PI3kinase. Ces molécules ont donc un effet anti-angiogénique potentiel, qui pourrait contribuer à expliquer leurs effets thérapeutiques.