Una febbre persistente di origine sconosciuta è definita da una temperatura superiore ai 38,3 °C constatata a più riprese, per 3 settimane, senza alcuna causa evidente dopo un esame clinico e una prima serie di esami di routine. La molteplicità delle cause possibili di febbre persistente può inizialmente scoraggiare, ma, di fatto, l'iter diagnostico può essere schematizzato molto facilmente, permettendo di classificare la maggior parte dei pazienti in quattro grandi gruppi eziologici: le cause infettive, tumorali, infiammatorie e varie. Rimangono fondamentali un'anamnesi precisa basata sui precedenti del paziente e sulla storia della sua malattia, così come un esame obiettivo minuzioso, con l'uso dei quali un buon numero di diagnosi può essere fatto in ambulatorio dal medico generico. Bisogna evitare di prescrivere antibiotici alla cieca. A volte, è necessario un ricovero o perché il paziente è in cattivo stato generale o per intraprendere degli esami diagnostici più complessi che sono generalmente effettuati in due fasi successive. La TC toracoaddominale e la biopsia dell'arteria temporale nel soggetto anziano sono strumenti diagnostici efficaci. La tomografia a emissione di positroni al fluorodesossiglucosio accoppiata alla TC è un esame promettente in corso di valutazione. Nonostante queste ricerche il 25% circa delle febbri persistenti rimane senza diagnosi; nella maggior parte dei casi, finiscono per regredire spontaneamente, senza alcuna terapia. A volte, occorre intraprendere in ambito ospedaliero dei trattamenti di prova.