Il existe deux opportunités conduisant à effectuer un test génétique chez un patient présentant une hypertriglycéridémie.

(1) En situation de dyslipidémie mixte sévère : pour clarifier le diagnostic entre une hyperlipidémie combinée polygénique (ex familiales) et une dysbêtalipoprotéinémie car les enjeux de prise en charge sont différents. Cependant le dosage de l’apo B permet généralement les différencier (dysbêtalipoprotéinémie [ratio TC (g/L)/apo B (g/L)<2,9]).

Lors des rares cas où il persiste une ambiguïté, le séquençage de l’apo E permet de lever le doute en recherchant le génotype E2E23 de l’apo E dans les formes récessives ou plus rarement pour les formes dominantes en identifiant une mutation hétérozygote faux sens de l’apo E.

(2) En situation d’hyperchylomicronémie : lors des hypertriglycéridémie majeures (TG>10mmol/L), il convient de différencier les rares syndromes d’hyperchylomicronémie familiale (FCS), qui relèvent de mesures spécifiques, des syndromes d’hyperchylomicronémie multifactorielle (5MCS), dyslipidémies polygéniques moins rares.

Un score phénotypique (FCS score^{1https://www.nsfa.asso.fr/outil-de-diagnostic-hyperchylomicronemie/#:∼:text=Ce%20%C2%AB%20FCS%20score%20%C2%BB%20a%20un,des%20formes%20multifactorielles%20(MCS).} ) fournit une sensibilité et une spécificité diagnostique proche de 80 %. Néanmoins dans les situations douteuses le NGS testant une batterie de 8 gènes candidats permettra d’établir un diagnostic de certitude.

Lors des FCS, le régime hypolipidique est peu efficace et les traitements médicamenteux classiques inefficaces. Les traitements de dernière génération, par ASO ou par siRNA anti-apo C3 réduisent la triglycéridémie de 60 % et diminuent l’incidence des pancréatites aiguës hypertriglycéridémiques. Ils sont à l’heure actuelle restreints en France à la centaine de malades ayant un FCS génétiquement caractérisé.