D’après son résumé des caractéristiques du produit, le voriconazole (VRZ) possède un métabolisme hépatique par les cytochromes 2C19, 2C9, 3A4, une cinétique d’élimination non linéaire et un phénomène d’accumulation hépatique. L’objectif de ce cas rapporté est de décrire l’intérêt d’un suivi toxicocinétique et d’un génotypage dans le cas d’un surdosage en VRZ.

Il s’agit d’une patiente de 69ans qui était sous voriconazole IV pendant 10j puis per os (PO) à 300mg deux fois par jour pendant 3j dans le cadre d’une aspergillose invasive. À J3 du début de la prise PO, le VRZ a été arrêté car la voriconazolémie était en concentration toxique à 8,8 (normes : 1–5,5) mg/L, et que la patiente a présenté une dégradation respiratoire nécessitant un transfert en réanimation avec ventilation assistée ainsi qu’une cytolyse hépatique à 2 fois la normale. La survenue d’une fibrillation atriale a nécessité l’administration d’amiodarone IV. À J4, la voriconazolémie a atteint un pic maximal à 9,5mg/L et n’est redevenue normale à 4,37mg/L qu’à partir de J8. Un génotypage a également été réalisé sur le CYP2C19 de la patiente rendant un phénotype proche d’un métaboliseur normal.

Les signes présentés par la patiente sont décrits dans la littérature en cas de surdosage en VRZ avec principalement une majoration des effets indésirables tel qu’une détresse respiratoire, une atteinte hépatique et une arythmie [1Lemaitre F., e al. A case-report of unpredictable and massive voriconazole intoxication in a patient with extensive CYP2C19 and CYP2C9 polymorphisms Drug Metabolism and Pharmacokinetics 2013 ;  28 (5) : 439-441 [cross-ref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. Une telle cinétique inhabituellement allongée malgré un arrêt du VRZ peut s’expliquer par la cinétique d’élimination non linéaire du VRZ due à la saturation de son métabolisme hépatique des suites d’un surdosage sur 3jours, une interaction médicamenteuse avec l’amiodarone (inhibiteur PGP, 3A4 et 2C19), une atteinte hépatique (présence d’une légère cytolyse hépatique) et un syndrome inflammatoire (CRP max=354mg/L). Le génotypage réalisé a permis de confirmer l’absence d’un statut métaboliseur lent du CYP2C19. L’hypothèse d’un phénomène de phénoconversion des CYP450 via un syndrome inflammatoire peut se poser. Les cytokines pro-inflammatoires (IL1, IL6, TNFa) sont connues pour inhiber l’activité des CYP450 [2Christmas P. Role of cytochrome P450s in inflammation  Advances in Pharmacology : Elsevier (2015). 163-192

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. Des études ont démontré que l’inflammation engendre une augmentation des concentrations de VRZ [3Li X., e al. Effects of inflammation on voriconazole levels: a systematic review Brit J Clinical Pharma 2022 ;  88 (12) : 5166-5182 [cross-ref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. D’autres études ont même proposé des équations reliant la CRP avec la voriconazolémie [3Li X., e al. Effects of inflammation on voriconazole levels: a systematic review Brit J Clinical Pharma 2022 ;  88 (12) : 5166-5182 [cross-ref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. Chez notre patiente, une seule CRP a été mesurée mais jamais de pair avec les concentrations de VRZ.

Dans le cas d’un suivi toxicocinétique suite à une cinétique inhabituellement allongée en VRZ, il semblerait plus pertinent de faire un suivi cinétique du VRZ couplé à la CRP car les résultats de génotypage sont longs (environ 1 mois). Les cliniciens doivent prendre en compte l’impact de l’inflammation lors de cinétique inhabituellement allongée de certaines molécules.