Le degenerazioni lobari frontotemporali (DLFT) sono la seconda causa di demenza dell'adulto dopo la malattia di Alzheimer. Sono caratterizzate da una progressiva alterazione delle funzioni cognitive e dei disturbi comportamentali, del linguaggio e/o motori, conseguente a un danno degenerativo che colpisce maggiormente i lobi temporali frontali e laterali. Una notevole eterogeneità clinica, neuropatologica e genetica caratterizza le DLFT. I principali fenotipi clinici sono la variante comportamentale della DLFT (o demenza frontotemporale, DFT, propriamente detta) e le varianti non fluente/agrammatica e semantica dell'afasia primaria progressiva. Queste sindromi cognitive possono essere associate a un danno dei motoneuroni nel contesto di una sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Inoltre, ci sono sovrapposizioni con alcune sindromi parkinsoniane atipiche, come la sindrome corticobasale e la paralisi sopranucleare progressiva. Diversi substrati neuropatologici sono alla base delle DLFT, con due forme chiaramente più rappresentate: le proteinopatie TDP-43 (transactive response DNA binding protein of 43 kDa) e TAU (tubulin associated unit). Ognuna di queste forme presenta particolari associazioni cliniche e genetiche. Una causa genetica può essere trovata in circa un terzo dei pazienti con DLFT. Tra i tanti geni attualmente identificati, i tre principali sono GRN, C9orf72 e MAPT. In particolare, le espansioni ripetute del gene C9orf72 sono la causa più frequente di DLFT e SLA, isolata o in combinazione. Attualmente non esiste un trattamento curativo per le DLFT. I progressi nelle conoscenze genetiche hanno permesso di comprendere meglio i meccanismi fisiopatologici che possono essere modificati con interventi mirati. Lo sviluppo di approcci terapeutici gene-specifici potrebbe consentire di arrestare o di rallentare il processo lesivo e una migliore comprensione dell'evoluzione della malattia nelle sue fasi precoci e presintomatiche rappresenta oggi una delle sfide principali.