L’altération moléculaire la plus fréquente dans les tumeurs corticosurrénaliennes (TCS) est l’activation de la voie Wnt/β-caténine, causée dans un tiers des cas par une mutation activatrice (p.S45) de la β-caténine inhibant sa dégradation protéosomale. L’E3-ubiquitine ligase SIAH-1 dégrade la β-caténine mutée dans des cellules intestinales. Notre objectif est donc de déterminer si favoriser l’activité de SIAH1 pourrait limiter l’activation de cette voie dans les TCS.

Des immunoprécipitations ont été réalisées dans les lignées corticosurrénaliennes humaines, NCI-H295R et MUC1. L’activité transcriptionnelle de la β-caténine a été mesurée après transfection du rapporteur TOPFlash dans les H295R mutées pour la β-caténine. La voie Wnt/β-caténine a été activée dans les MUC1 par 6h de traitement BIO (bromoindirubin-3-oxime).

Nous avons démontré que SIAH1 interagit et induit une augmentation de l’ubiquitination de la β-caténine sauvage ou mutée dans les cellules MUC1 et H295R, respectivement. De manière intéressante, cela résulte en une diminution de la demi-vie (25 %) et de l’activité transcriptionnelle de la β-caténine (50 %) dans les H295R qui sont constitutivement activées. La surexpression de la SIAH1 semble toutefois favoriser l’activation de la β-caténine en réponse au BIO suggérant que l’action de SIAH1 est dépendante de l’état d’activation de la voie dans les MUC1.

Nos résultats démontrent que SIAH1 induit une dégradation de la β-caténine ce qui, en cascade, réduit son activité transcriptionnelle dans des cellules corticosurrénaliennes mutées pour la β-caténine. L’activité de SIAH1 pourrait donc permettre de limiter l’activation de cette voie pro-oncogénique.