L'emicrania emiplegica (EE) è una forma complessa di emicrania con aura, che può essere familiare o sporadica. Le crisi tipiche sono emicranie con aura comprendenti un deficit motorio sempre associato ad almeno un altro segno. Possono verificarsi stati di coma febbrile con encefalopatie, specialmente nel bambino e nel giovane adulto. L'EE può essere isolata (EE pura) o associata ad altre manifestazioni neurologiche transitorie (epilessia) o permanenti (atassia, disturbi dello sviluppo neurologico). I quattro geni principali (CACNA1A, ATP1A2, SCN1A e PRRT2) codificano proteine neuronali o astrocitarie espresse a livello delle sinapsi. Le loro mutazioni provocano un'ipereccitabilità corticale che facilita l'insorgenza della depressione corticale propagata. Queste mutazioni sono il più delle volte esponsabili di un fenotipo di EE a esordio precoce, prima dei 16 anni, con frequenti aure prolungate, rischio di coma febbrile ricorrente con encefalopatia e una frequente associazione con epilessia e disturbi dello sviluppo neurologico. Tuttavia, il fenotipo è molto variabile negli individui portatori della stessa mutazione, andando dall'EE pura con solo due crisi nel corso della vita a quadri di encefalopatia precoce. Questa variabilità suggerisce una modulazione dell'effetto delle mutazioni da parte di fattori ancora sconosciuti. I trattamenti attuali si basano su analgesici e FANS, durante le crisi tipiche di EE, per alleviare la cefalea, e sui trattamenti profilattici, tra cui acetazolamide, lamotrigina e calcioantagonisti. Durante una crisi grave, il trattamento sintomatico deve essere intrapreso rapidamente, con una terapia corticosteroidea endovenosa in caso di disturbi della coscienza. Sono necessari ampi studi internazionali per comprendere meglio i meccanismi di questa forma estrema di emicrania con aura e per offrire ai pazienti una gestione diagnostica e terapeutica personalizzata e più efficace.