Malgré les avancées des connaissances physiopathologiques dans le lupus érythémateux systémique (LES), peu de nouveaux traitements ont prouvé leur efficacité. Le développement des médicaments, dans cette maladie rare et aux manifestations cliniques diverses, est particulièrement long. Le repositionnement médicamenteux permet d’identifier des voies physiopathologiques à cibler ou des molécules d’intérêt, en comparant la signature d’expression génique (transcriptomique) de la maladie (gènes différentiellement exprimés chez les lupiques par rapport aux témoins sains) et la signature d’expression génique de l’action sur différentes lignées celllulaires :

– de médicaments déjà évalués dans d’autres indications ;

– de l’invalidation ou de la surexepression d’un gène spécifique.

Comme ces données transcriptomiques sont disponibles et que le profil de tolérance de la plupart des médicaments a déjà été évalué, cette approche peut raccourcir la durée de développement de nouveaux médicaments.

Les critères d’inclusion dans l’étude étaient la disponibilité de données transcriptomiques de qualité satisfaisante sur GEO DataSets de patients lupiques et de témoins, issues d’études postérieures à 2014. Pour comparer les signatures de la maladie dans chaque étude aux signatures des médicaments et des gènes surexprimés ou invalidés, la base de données CLUE a été utilisée.

3439 transcriptomes de patients lupiques et 296 contrôles ont pu être analysés provenant de 7 études du sang périphérique (5 études de sang total, 1 étude de lymphocytes B, 1 étude de PBMC, au total 3233 transcriptomes de LES), de 3 études de biopsies cutanées (n=130 LES) et de 2 études de biopsies rénales (n=76 LES). Les inhibiteurs d’histone déacétylase (HDAC) et de la Rho kinase (ROCK) sont identifiés comme de potentiels traitements du LES de manière concordante dans l’ensemble des prélèvements de sang périphérique pour les inhibiteurs de HDAC et dans les études de PBMC et des biopsies cutanées pour les inhibiteurs de ROCK. CD40, IFNG, IFNB1 et TNFRSF1A sont surexprimés au cours du LES dans la quasi-totalité des études.

L’utilisation de la méthode de repositionnement médicamenteux à partir de 12 études totalisant plus de 3400 transcriptomes a permis d’identifier deux classes médicamenteuses, les inhibiteurs de HDAC et de ROCK, ayant un intérêt thérapeutique potentiel à évaluer de manière plus approfondie. Cette étude confirme également l’intérêt de poursuivre l’évaluation de l’inhibition de la voie CD40-CD40L et des interférons.