Les rhumatismes inflammatoires exposent les maladies à la douleur de façon prolongée, ce qui favorise une restructuration du système nerveux responsable d’une sensibilisation centrale et périphérique à la douleur. Ces phénomènes de sensibilisation sont incriminés dans la genèse des douleurs dites nociplastiques, qui expliquent la persistance de douleurs diffuses et d’une fatigue chronique malgré le contrôle de l’inflammation. Certains médiateurs de la neuroplasticité, impliqués dans ces phénomènes de sensibilisation à la douleur, le ciliary neurotrophic factor (CNTF), le brain-derived neurotrophic factor (BDNF), le leukaemia inhibiting factor (LIF) et l’Oncostatine M (OSM), agissent via la voie de signalisation JAK/STAT.

L’objectif de ce travail est d’évaluer expérimentalement l’impact d’un inhibiteur de JAK, le tofacitinib, sur le système nerveux central en utilisant un modèle murin de douleur persistante associée à une sensibilisation centrale.

Nous avons utilisé le modèle de douleur inflammatoire obtenu par injection d’adjuvant complet de Freund (CFA) dans la patte postérieure. Nous avons mesuré les seuils de sensibilité (retrait de la patte) après stimulations périphériques mécaniques et thermiques à l’aide des tests de Von Frey et Hargreaves. Nous avons réalisé des enregistrements électrophysiologiques unitaires de l’activité des neurones à convergence de la corne dorsale de la moelle épinière (neurones « wide dynamic range »).

Quatre groupes expérimentaux ont été comparés : des souris ayant reçu une injection intraplantaire de NaCl (SHAM) ou de CFA, et traitées ou non par le tofacitinib (concentration équivalente aux posologies utilisées en thérapeutique chez l’homme) administré quotidiennement dans l’eau de boisson pendant 4 jours. Les dernières évaluations ont été réalisées pendant 48h après l’arrêt du traitement.

L’injection de CFA se traduit par une diminution du seuil mécanique (Von Frey) et du temps de latence (Hargreaves) avant retrait de la patte. L’administration de tofacitinib provoque une augmentation des seuils (voir Fig. 1), ce qui suggère une diminution de la sensibilisation douloureuse. Cet effet anti-nociceptif n’est pas retrouvé dans le groupe SHAM, ce qui montre que le tofacitinib n’a pas d’effet antalgique propre. Après l’arrêt du traitement, la sensibilisation douloureuse est restaurée en 48h.

Les enregistrements électrophysiologiques montrent une diminution de la décharge des neurones spinaux (fréquence de potentiel d’action) en réponse aux fibres C nociceptives dans le groupe CFA+tofacitinib. Nous avons également montré dans le même groupe un abaissement du coefficient de wind-up, qui indique une diminution de la sensibilisation à court terme.

Le tofacitinib a un effet anti-nociceptif en condition pathologique, dans un modèle d’inflammation induisant des phénomènes de sensibilisation à la douleur, mais pas en condition témoin. Nous montrons qu’il agit au niveau spinal en diminuant l’excitabilité des neurones de la corne dorsale. Cet effet direct sur les structures nerveuses pourrait expliquer les résultats d’essais cliniques conduits dans la polyarthrite rhumatoïde, suggérant que les inhibiteurs de JAK ont un impact plus important que les anti-TNF sur la douleur, indépendamment de leur effet anti-inflammatoire.