Depuis 2011, l’utilisation des inhibiteurs de BRAF (anti-BRAF) et de MEK (anti-MEK) a considérablement amélioré le pronostic des patients atteints de mélanomes mutés pour BRAF, mais également de certaines maladies inflammatoires comme la maladie d’Erdheim-Chester. Des effets indésirables (EI) oculaires ont été rapportés, de manière assez fréquente pour certains, tel que l’uvéite. Ces EI sont importants en raison de leur influence sur la vie quotidienne et l’impact qu’ils peuvent avoir sur la modification de la stratégie thérapeutique.

Nous avons analysé VigiBase, la base mondiale de pharmacovigilance de l’Organisation Mondiale de la Santé, rapportant les EI présumés des médicaments, transmis par plus de 130 pays. Nous avons effectué une étude de disproportionnalité (type cas/non-cas) permettant de mesurer l’association entre la notification d’un EI et un médicament, à l’aide du « Reporting Odds Ratio » (ROR). Ainsi, nous avons extrait les EI ophtalmologiques rapportés sous anti-BRAF et/ou anti-MEK depuis le 1^er janvier 2010 (date du premier cas) jusqu’au 13 octobre 2019. Les EI rapportés selon l’arborescence MeDRA ont été regroupés en fonction du segment de l’œil affecté, et les maladies inflammatoires selon la classification du SUN. Pour limiter les facteurs confondants, les médicaments utilisés comme comparateurs étaient tous les médicaments de la classe des agents antinéoplasiques et immunomodulateurs sur la même période.

Parmi les 16181509 cas notifiés dans VigiBase, 1568 cas d’EI ophtalmologiques rapportés sous anti-BRAF et/ou anti-MEK ont été identifiés, et nous avons finalement inclus 1006 cas ayant une informativité suffisante. Les signalements provenaient principalement d’Europe (50,8 %). L’indication des anti-BRAF et anti-MEK étaient un mélanome dans 80,7 % des cas, un autre cancer dans 10,2 % des cas et une histiocytose dans 0,8 %. Le traitement incriminé était une monothérapie par anti-BRAF pour 30,8 %, une monothérapie par anti-MEK pour 12,3 % et une combinaison par anti-BRAF et anti-MEK pour 56,9 %. Un traitement par anti-BRAF en monothérapie était associé de manière significative à la notification des EI ophtalmologiques suivants :

– du point de vue anatomique à une atteinte du segment antérieur de l’œil (ROR 8,7 [95 % IC 6,0-12,5]) et une atteinte diffuse (ROR 7,1 [95 % IC 5,4-9,4]);

– du point de vue inflammatoire à une blépharite (ROR 2,0 [IC 95 % 1,1-7,7]), une uvéite antérieure (ROR 8,6 [IC 95 % 6,0-12,1]) et une panuvéite (ROR 7,1 [IC 95 % 5,4-9,4]).

Un traitement par anti-MEK en monothérapie était associé de manière significative à la notification des EI ophtalmologiques suivants :

– du point de vue anatomique à une atteinte de la rétine et de la choroïde (ROR 9,5 [IC à 95 % 7,4-12,2]) et une atteinte diffuse (ROR 2,5 [IC à 95 % 1,1-6,1]) ;

– du point de vue inflammatoire à une panuvéite (ROR 2,5 [IC 95 % 1,1-6,1]).

Enfin, les combinaisons de anti-BRAF et anti-MEK étaient associées de manière significative à la notification des EI ophtalmologiques suivants :

– du point de vue anatomique à une atteinte du segment antérieur (ROR 7,9 [95 % CI 5,6-11,2]), une atteinte de la rétine et de la choroïde (ROR 5,5 [IC 95 % 4,7-6,5]) et à une atteinte diffuse (ROR 11,3 [IC 95 % 9,2-14,0]) ;

– du point de vue inflammatoire à une uvéite antérieure (ROR 7,5 [IC 95 % 5,3-10,6]), une uvéite intermédiaire (ROR 6,6 [IC 95 % 2,7-15,9]), une uvéite postérieure (ROR 1,6 [IC 95 % 1,1-2,3]) et une panuvéite (ROR 11,3 [IC 95 % 9,2-14,0]).

Nous avons identifié différents groupes d’effets indésirables ophtalmologiques selon l’atteinte anatomique pour lesquels il existe une disproportionnalité de notification sous traitement par anti-BRAF, anti-MEK et/ou combinaison par anti-BRAF et anti-MEK : des atteintes du segment antérieur de l’œil, des atteintes de la rétine et de la choroïde, et des atteintes diffuses. Les uvéites sont également associées à une notification élevée avec les anti-BRAF notamment, par rapport aux autres anticancéreux. Ainsi, ces données montrent que les EI rapportés sous anti-BRAF et anti-MEK sont différents, tandis que leurs combinaisons sont associées à la déclaration des EI observés sous chaque monothérapie, avec un effet synergique pour les anomalies diffuses et les panuvéites. Cela suggère la possibilité d’arrêter sélectivement un seul des deux médicaments en fonction de l’atteinte oculaire.