Le TNF-α, après sa fixation sur son récepteur membranaire, active la voie de signalisation NF-κB, cette voie activant à son tour la synthèse de cytokines pro-inflammatoires. La protéine A20 est une enzyme de dé-ubiquitination intervenant dans le rétrocontrôle négatif de cette voie. Des mutations hétérozygotes du gène TNFAIP3, induisant l’haplo-insuffisance et le déficit fonctionnel de la protéine A20 (HA20), conduisent à une activation incontrôlée de la voie NF-κB et à la production excessive de TNF- α, d’interleukine(IL)-1 et IL-6, et à des manifestations cliniques proches de celles des maladies de Behçet ou de Crohn. Néanmoins, le spectre clinique de cette très rare maladie de description récente est en constante expansion par la description de nouveaux cas et profils immuno-cliniques et génétiques, objectif du présent travail.

Nous décrivons rétrospectivement l’éventail clinique et les caractéristiques histologiques hépatiques d’une famille de 8 patients atteints d’HA20 diagnostiquée sur une mutation pathogène privée inédite sur l’exon 2 du gène TNFAIP3 (c.259C>T ou p.(Arg87*)), dont 3 avaient une hépatopathie chronique fibrosante pour laquelle la recherche de l’ensemble des causes auto-immunes, métaboliques, infectieuses et environnementales était revenue négative.

La présentation clinique de ces 8 patients (8 femmes, âge médian au diagnostic de 23 ans, symptômes inauguraux dans l’enfance à type d’aphtose) comprenait : une aphtose bipolaire (6/8) ou buccale (8/8), des anomalies auto-immunes (6/8, dont 5 avec une maladie auto-immune définie comme un diabète de type 1, une thyroïdite d’Hashimoto ou une maladie de Biermer, et/ou 5 avec des anticorps antinucléaires ≥320), une pustulose/folliculite (5/8), des douleurs abdominales (4/8), des arthralgies (3/8), des adénopathies cervicales (3/8) et une péricardite récidivante (1/8). Trois patients avaient une hépatopathie chronique révélée par une cytolyse et une cholestase persistantes ou fluctuantes. L’échographie abdominale retrouvait une splénomégalie (n=2), une hépatomégalie (n=1) et/ou une atrophie hépatique (n=1). La biopsie hépatique (n=2) révélait un infiltrat inflammatoire lymphocytaire T dans les espaces portes, dans les sinusoïdes hépatiques et dans les canaux biliaires interlobulaires, et une atrophie périportale. Une biopsie cutanée sur des lésions folliculaires aiguës retrouvait essentiellement un aspect de dermatite neutrophilique.

L’atteinte hépatique est exceptionnellement rapportée dans l’HA20 et seulement sporadique, avec à notre connaissance la description de 5 patients de 5 familles non apparentées. Cette atteinte semble être secondaire à une atteinte de l’immunité adaptative, et ce travail démontre l’implication duale des immunités innée et adaptative dans les processus inflammatoires, respectivement cutanées neutrophiliques et hépatiques lymphocytaires dans cette maladie, et soutient, au-delà de l’activation spécifique initiale de la voie du TNF- α, le caractère multi-cytokinique de la maladie. Enfin, nos données élargissent le spectre clinique de l’HA20 à la possibilité d’une hépatopathie chronique fibrosante spécifique, et montrent que cette maladie rare récemment décrite cache probablement d’autres aspects cliniques et physiopathologiques à découvrir et des patients avec présentation hépatique à dépister.