Aux côtés des formes classiques de sclérose en plaques (SEP), il existe plusieurs types de lésions inflammatoires démyélinisantes atypiques. Il s'agit principalement de la sclérose concentrique de Balò, de la maladie de Schilder, du variant de la sclérose en plaques de type Marburg et des lésions pseudotumorales démyélinisantes. Leurs principales caractéristiques en imagerie par résonance magnétique (IRM) permettant de suggérer une origine inflammatoire sont notamment la prise de contraste en anneau ouvert et un effet de masse minime ou modéré au regard de la taille de la lésion. Néanmoins, la compréhension exacte des mécanismes physiopathologiques sous-jacents est limitée et leur place exacte au sein du spectre des maladies inflammatoires démyélinisantes, et notamment vis-à-vis de la SEP et des neuromyélites optiques (NMOSD), est encore incertaine. De plus, certains patients qui ont une SEP ont des anomalies en IRM cérébrale qui pourraient faire évoquer une maladie héréditaire de la substance blanche. Dans ces cas précis, une analyse attentive des résultats de la ponction lombaire, de l'IRM médullaire et des examens ophtalmologiques permet de redresser le diagnostic. Enfin, des patients présentant une lésion démyélinisante unique touchant les voies pyramidales ont été décrits sous le terme de sclérose solitaire. Ils présentent une aggravation progressive d'un déficit moteur spastique en l'absence de toute autre lésion évocatrice de SEP. Le diagnostic étiologique et différentiel de ces formes atypiques de SEP et maladies inflammatoires démyélinisantes est complexe et nécessite une analyse rigoureuse des examens complémentaires, et notamment de l'imagerie afin de ne pas méconnaître d'autres maladies notamment tumorales, vasculaires ou héréditaires.