Objectif : Évaluer le risque d'accumulation du midazolam et de ses métabolites lors d'une utilisation continue prolongée chez des patients présentant une défaillance polyviscérale et traités par hémodiafiltration.

Type d'étude : Étude prospective pharmacocinétique et clinique de la sédation par midazolam en réanimation.

Méthodes : Onze patients ont été étudiés prospectivement. Les concentrations plasmatiques et dans le liquide d'ultrafiltration de midazolam et de l'hydroxy-midazolam (OH-midazolam) sont mesurées par chromatographie. Le niveau de sédation est évalué par un score de Ramsay simplifié (EDS avec 4 niveaux).

Résultats : La durée moyenne d'administration du midazolam a été de 11 ± 6 j. L'évolution des concentrations plasmatiques journalières de midazolam et de OH-midazolam conjugué, durant la première semaine ne montre pas d'augmentation progressive des concentrations de midazolam et surtout une diminution rapide des concentrations de OH-midazolam, malgré des concentrations initiales élevées supérieures à 1000 ng ml^-1. Les paramètres pharmacocinétiques lors de l'hémofiltration montrent un coefficient de filtration S égal à 0,44 ± 0,15 pour le OH-midazolam conjugué et seulement à 0,11 ± 0,10 pour le midazolam. Une corrélation significative est retrouvée entre les scores EDS et les concentrations aussi bien de midazolam (r = 0,47) que de OH-midazolam (r = 0,32). La demi-vie du midazolam T  β est de 11 h et reste voisine du délai de réveil observé.

Conclusion : Cette étude montre une variabilité importante des concentrations plasmatiques durant les trois premiers jours, puis une stabilisation par l'adaptation posologique en fonction de la simple surveillance clinique. L'hémodiafiltration continue permet d'éliminer de façon significative le principal métabolite conjugué actif (OH-midazolam) responsable en partie des retards de réveil observés chez les patients en défaillance polyviscérale.

Objectives: Evaluate the risk of accumulation of midazolam and conjugated 1-hydroxy-midazolam in high-risk ICU patients treated by continuous veno-venous haemofiltration.

Study design: A prospective pharmocokinetic and clinical evaluation in 11 patients, with hepatic and renal failure.

Methods: Midazolam and metabolites were dosed in plasma and ultrafiltration liquid by chromatography. Sedation was assessed by a simplified Ramsay score (EDS) with 4 levels.

Results: The mean duration of continuous infusion was 11 ± 6 days. Peak plasma levels were over 150 ng ml^-1 during the first 3 days, but normalized after that, only by drug adjustment based on scoring and clinical observation. There was no progressive accumulation of OH-midazolam, in spite of high levels (>1000 ng ml^-1). The Sieving coefficient (S) was 0,11 ± 0,10 and 0,44 ± 0,15 for midazolam and conjugated OH-midazolam respectively. A significant clearance (9.6 ± 1.9 ml min^-1) was observed for the conjugated products. T  β was 11 h and was correlated with the mean time of recovery. A significant correlation was found between sedation score and both midazolam (r = 0.47) and OH-midazolam (r = 0.32).

Conclusion: OH-midazolam risk of accumulation and significant clearance by haemodiafiltration should be taken into account in the drug adjustment in patients treated by continuous veno-venous haemofiltration.