Les polyneuropathies amyloïdes familiales sont parmi les plus fréquentes des amyloses héréditaires. Ce sont des maladies graves, le plus souvent fatales et dont la transmission est autosomique dominante. Des mutations dans quatre gènes peuvent en être responsables, il s’agit des gènes codant la transthyrétine, l’apolipoprotéine A1, la gelsoline et la béta-2- microglobuline. La transthyrétine est un tétramère, composé de quatre sous-unités identiques associées de façon non covalente. Elle possède des sites de fixation pour la thyroxine (T4) et pour la retinol-binding protein (RBP). À ce jour plus de cent vingt variations de séquence du gène de la transthyrétine ont été caractérisées, et 80 % d’entre elles sont décrites comme étant pathogènes. La mutation induit une déstabilisation du tétramère libérant des monomères de transthyrétine mutée qui se replient de manière anormale et s’agrègent en fibrilles amyloides insolubles. Le spectre des mutations est très variable d’un pays à l’autre, la mutation Val30Met étant présente chez 95 % des patients portugais et suédois, alors qu’en France nous observons une très forte hétérogénéité mutationnelle. L’âge d’apparition de la maladie et le tableau clinique varient en fonction de nombreux facteurs, notamment du type de mutation. Les autres facteurs pouvant expliquer cette variabilité ne sont pas encore complètement élucidés. La structure tridimensionnelle de la forme normale, et d’une dizaine de formes mutées de la transthyrétine, est maintenant connue ce qui permet ainsi de mieux comprendre les effets délétères des mutations. Une meilleure compréhension du mécanisme de la constitution du dépôt amyloïde a ainsi conduit au développement de nouvelles molécules empêchant la déstabilisation du tétramère de la transthyrétine. On peut espérer que dans quelques années ces molécules remplaceront la transplantation hépatique qui est actuellement le seul traitement.

Familial amyloid polyneuropathies (FAP) are among the most frequent hereditary amyloidoses. These are serious, most often fatal diseases with autosomal dominant inheritance. FAP can be caused by mutations in four genes, namely those encoding transthyretin, A1-apoliprotein, gelsolin, and beta-2 microglobulin. Transthyretin is a tetramer composed of four identical subunits linked by non covalent bonds and bearing binding sites for thyroxine (T4) and retinol-binding protein (RBP). More than 120 transthyretin gene sequence variations have been characterized, of which only 80 % seem to be pathogenic. Gene mutations can induce tetramer destabilization, thereby generating misfolded monomers that aggregate into insoluble amyloid fibrils. The mutation spectrum is highly variable across countries. For example, while the Val30Met mutation is found in 95 % of the Portuguese and Swedish patient populations, high mutational heterogeneity is observed in France. Age of onset and clinical signs are influenced by numerous factors, especially the mutation type and the country, but the mechanisms underlying this variability are not fully clear. The three-dimensional structure of the normal transthyretin protein and a dozen mutants is now known, providing insights into the deleterious effects of mutations. A better understanding of the mechanisms involved in amyloid fibril formation has led to the development of drugs that inhibit transthyretin tetramer destabilization. It is hoped that, within a few years, such drugs will replace liver transplantation, which is currently the only curative treatment.