La prolifération, la survie et la mobilité des cellules cancéreuses sont entretenues par la dérégulation de différentes voies de signalisation parmi lesquelles la voie RAS/RAF/MEK/ERK est prépondérante. L’activation constitutive de cette voie est un événement fréquent dans les cancers humains. Elle est le plus souvent le fait de mutations ou d’altérations de l’expression de gènes codant pour les acteurs clés de ces voies. La connaissance des mécanismes intimes d’activation de ces circuits intracellulaires a conduit au développement de molécules inhibitrices dont l’objectif était de limiter la croissance tumorale. Ces molécules ont connu un développement clinique récent très important jalonné de nombreux succès thérapeutiques qui ont ouvert la voie au concept de thérapeutiques ciblées qui s’impose maintenant comme un nouveau paradigme de la prise en charge des cancers. Cependant, à coté de réponses thérapeutiques réelles — c’est le cas pour les mélanomes métastatiques — il existe systématiquement un échappement au traitement caractérisé par une résistance des cellules tumorales liée à plusieurs mécanismes qui ne sont pas encore tous élucidés. Ce constat, sans remettre en cause le concept d’addiction oncogénique qui sous-tend que l’altéra- tion d’un seul gène soit à l’origine de la persistance du phénotype tumoral, nécessite de repenser la façon d’utiliser les thérapeutiques ciblées et d’envisager des alternatives qui prennent en compte une vision plus intégrée de la tumeur incluant son microenvironne- ment tissulaire.

The proliferation, survival and mobility of cancer cells are maintained by deregulation of signaling pathways, including RAS/RAF/MEK/ERK. Constitutive activation of these pathways is a common event in human cancers. It is most often caused by mutations or altered expression of genes encoding key players in this pathway. Knowledge of the mechanisms of intracellular activation of these circuits has led to the development of inhibitory molecules aimed at limiting tumor growth. These molecules have been developed through extensive clinical trials marked by impressive therapeutic successes that have pioneered the concept of targeted therapies, leading to a new paradigm of cancer therapy. However, despite these remarkable clinical responses, particularly in metastatic melanoma, poorly understood drug resistance mechanisms eventually come into play. Resistance mechanisms associated with secondary mutations in B-RAF seem to be infrequent in melanomas, while those related to target circumvention are more common. The latter include an increase in the expression and regulation of PDGF and IGF-1 receptors, and secondary mutations in the N-RAS, COT or MEK genes. They involve the activation pathways MEK/ERK and/or PI3K/AKT in conditions in which the target is inhibited. Resistance may also be explained by deregulation of the MEK/ERK pathway, leading to the expression of genes that had been subject to negative feedback. Moreover, the tumor microenvironment, through the secretion of soluble factors, stimulates signaling pathways that can compensate for MEK/ERK pathway inhibition. Lastly, combinations of MEK/ERK inhibition and immunotherapy open the way to new therapeutic strategies designed to circumvent drug resistance. Without calling into question the concept of “ oncogenic addiction “, in which alteration of a single gene is responsible for persistence of the tumoral phenotype, thse findings call for a rethink on the use of targeted therapies. A more integrated view of the tumor, including its microenvironment, will no doubt be necessary.