Les traitements par antivitamines K (AVK) sont utilisés comme anticoagulants depuis les années 1950. Ils disposent d’une marge thérapeutique étroite rendant parfois difficile l’équilibration posologique du fait d’une grande variabilité inter- et intra-individuelle. Cette variabilité est à l’origine de nombreux évènements iatrogènes parfois fatals en faisant un réel problème de santé publique. L’incidence annuelle des accidents hémorragiques majeurs sous AVK est de 0,5 à 4,2 % dans les essais cliniques contre 1,2 à 7,4 % dans les études de cohortes [1Ansell J., Hirsh J., Hylek E., e al. Pharmacology and management of the vitamin K antagonists: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines Chest 2008 ;  133 (6) : 160S-198S

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. De nombreux facteurs cliniques peuvent faire varier la réponse aux AVK (âge, poids, alimentation, pathologies, médicaments associés…). Récemment la pharmacogénétique a permis de découvrir certains polymorphismes pouvant grandement faire varier la réponse aux AVK qu’il faut savoir rechercher en cas de réponse inadaptée à l’initiation du traitement.

Nous rapportons le cas d’une patiente de 68 ans (80kg, 160cm) aux antécédents d’HTA, diabète de type II, tabagisme, cardiomyopathie dilatée sur exogénose chronique et hypothyroïdie initialement adressée pour déficit moteur du membre inférieur droit. Mise en évidence sur l’IRM cérébrale d’un AVC ischémique antérieur gauche. Mise en évidence sur l’échographie cardiaque trans thoracique d’une cardiomyopathie dilatée avec FEVG à 30 % et par conséquent indication à une anticoagulation curative. Décision d’initier un traitement anticoagulant par warfarine 2mg. Après seulement deux prises de 2mg de warfarine contrôle de l’INR à 4,58, saut d’une prise puis contrôle de l’INR le lendemain à 5,2. Devant cette suspicion d’hypersensibilité aux AVK sans insuffisance hépatique ni rénale et sans interaction médicamenteuse possible, décision de faire une recherche des polymorphismes génétiques. Les recherches génétiques confirmèrent une patiente homozygote pour le polymorphisme VKORC1 1639 G>A (rs9923231) et hétérozygote pour le polymorphisme CYP2C9×2 (rs1799853). Nous avons ensuite décidé de changer la warfarine par de la fluindione 1/4 de comprimé permettant un équilibre satisfaisant des INR. La fluindione agissant comme tous les AVK sur VKORC1 mais étant métabolisée par un cytochrome différent du CYP2C9.

Les polymorphismes des gènes de la vitamine K époxide réductase (VKORC1) et du cytochrome hépatique P450 2C9 (CYP2C9) impliqués dans le métabolisme de la vitamine K ou des AVK sont responsables d’une large proportion de variation de la réponse aux AVK. Les polymorphismes VKORC1 1639 G>A (rs9923231), CYP2C9×2 (rs1799853) et CYP2C9×3 (rs1057910) pourraient expliquer à eux seuls environ 30 à 40 % de la variabilité interindividuelle aux AVK dans les populations européennes [2Baranova E.V., Verhoef T.I., Ragia G., e al. Dosing algorithms for vitamin K antagonists across VKORC 1 and CYP 2C9 genotypes J Thromb Haemostasis 2017 ;  15 (3) : 465-472 [cross-ref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. Le risque de surdosage est particulièrement augmenté durant la phase d’instauration du traitement, tout particulièrement chez les porteurs d’au moins deux allèles mutés du CYP2C9 et/ou de VKORC1 du fait de doses initiales standardisées trop élevées chez ces patients hypersensibles [3Wadelius M., Chen L.Y., Lindh J.D., e al. The largest prospective war far in-treated cohort supports genetic forecasting Blood 2009 ;  113 (4) : 784-792 [cross-ref]

Cliccare qui per andare alla sezione Riferimenti]. Deux scores disponibles sur internet (www.warfarindosing.org/ et www.pharmgkb.org/) prenant en comptes les données cliniques et génétiques ont été développés pour essayer de mieux prédire la dose d’équilibre chez ces patients et essayer de diminuer par conséquent les risques de surdosages.

L’hypersensibilité d’origine génétique aux AVK doit être évoquée devant une réponse inadaptée à l’initiation du traitement non expliquée par les caractéristiques cliniques du patient. Son identification permet de guider le clinicien dans l’adaptation du traitement, sa surveillance et permet de diminuer les risques de surdosages.