Alors que l’hypoglycémie chez le sujet non diabétique est un évènement rare, il s’agit d’un motif fréquent de consultation. La première étape diagnostique sera d’affirmer la réalité de l’hypoglycémie par la présence d’une triade de Whipple (symptômes cliniques évocateurs d’hypoglycémie+glycémie veineuse basse+disparition de la symptomatologie après resucrage) et d’éliminer les causes évidentes d’hypoglycémie : iatrogène, néoplasie, dénutrition, sepsis, insuffisance surrénalienne… Si aucune cause évidente d’hypoglycémie n’a été retrouvée et qu’une hypoglycémie spontanée n’a pas pu être mise en évidence, l’épreuve de jeune de 72heures permettra d’objectiver l’hypoglycémie et de déterminer si celle-ci est dépendante ou non de l’insuline. A contrario, l’absence d’hypoglycémie au terme du jeûne éliminera le diagnostic d’hypoglycémie organique. Lors d’une hypoglycémie veineuse 0,45g/L, une insulinémie 3 mUI/L, un C-peptide 0,6ng/mL, une proinsulinémie 5pmol/L associée à des béta-hydroxybutyrates plasmatiques 2700μmol/L permettront d’affirmer la sécrétion inappropriée d’insuline. L’immense majorité des patients adultes avec une sécrétion inappropriée d’insuline présente un insulinome qui sera localisé par une imagerie pancréatique (scanner, IRM, échographie, échoendoscopie, scintigraphie au GLP1). Si ce bilan topographique revient négatif, des étiologies plus rares seront recherchées : hypoglycémies auto-immunes, prise cachée d’agents stimulant l’insulino-sécrétion, hyperinsulinisme congénital… Chez les patients présentant des hypoglycémies non liées à l’insuline, on s’attachera à éliminer une sécrétion tumorale d’IGFII ou de ses précurseurs ou encore, s’il existe un contexte clinique compatible, une maladie héréditaire du métabolisme (glycogénose, déficit de la β-oxydation des acides gras …).