La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neurodégénérative de l’adulte définie par la démonstration clinique et à l’électromyogramme d’une perte progressive et irréversible des motoneurones centraux et périphériques. Le délai entre les premières manifestations cliniques de la maladie et le diagnostic est en moyenne de 1 an, délai que l’on peut difficilement réduire en l’absence de biomarqueur du diagnostic. Aucun traitement médicamenteux ne permet de contrôler l’évolution de la maladie en dehors du riluzole au bénéfice certain mais modeste, amélioré si utilisé précocement. L’amélioration du pronostic fonctionnel et vital obtenue ces dernières années est surtout le résultat d’une prise en charge médicale pluridisciplinaire, des progrès de la ventilation non invasive, et d’un meilleur contrôle de l’état nutritionnel. Les résultats des études thérapeutiques médicamenteuses sont hélas très décevants. Les principales raisons sont les inconnues sur les mécanismes et les causes du dysfonctionnement neuromusculaire, l’hétérogénéité clinique des malades se prêtant à la recherche (formes à début et prédominance bulbaires ou spinales, formes spastiques ou périphériques, formes lentes ou rapides, formes avec ou sans atteinte fronto-temporale cognitive ou comportementale, formes sporadiques ou familiales) et la grande variabilité du pronostic, allant de quelques mois à plus de 10ans. La génétique est à ce jour la clé majeure pour améliorer notre compréhension des dysfonctionnements des motoneurones dans la SLA, en particulier la formation d’agrégats protéiques cellulaires anormaux, la perturbation des processus d’autophagie cellulaire et la neuro-inflammation. Des altérations du métabolisme lipidique et des mécanismes d’adaptation à l’hypoxémie jouent aussi probablement un rôle dans l’évolution de la maladie.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is the most common neuromuscular degenerative disorder in adults. The diagnosis of ALS remains clinical, supported by electromyography: ALS is characterized by signs of a progressive and irreversible involvement of the upper and lower motoneurons, beginning focally and disseminating in the motor cortex, brainstem and spinal cord. In the absence of diagnosis biomarkers, the average time between symptom onset and diagnosis can reach one year. This delay can be explained by the variability of the clinical presentation, including weight loss and cognitive impairment. In the absence of curative therapies, excepted riluzole, multidisciplinary medical care in ALS centers, progress in noninvasive ventilation, and a better control of the nutritional state may improve the prognosis. In contrast, the results of therapeutic trials have been very disappointing. The main reasons are the unknowns about the mechanisms of the neuromuscular dysfunction and the heterogeneity of ALS phenotypes. Recent advances in genetics suggest that the pathophysiological mechanisms underlying the loss of the motoneurons are probably multifactorial in each case. Better knowledge about genetic factors suggest an important role for dysregulation of RNA metabolism, neurotoxicity of the proteinopathy and abnormal protein aggregations, alterations of autophagy, and non-neuronal cells, specially neuroinflammation. Neurodegeneration is not the single event in ALS: defects in lipid metabolism and alterations of the neuronal response to hypoxia may be critical to ALS progression. These are new ways to identify potential therapeutic targets.