L'âge médian de la ménopause dans la majorité des études à échelle mondiale est d'environ 50 ans. Bien qu'une ménopause excessivement tardive (par exemple après l'âge de 54 ans) soit une chose rare, un arrêt de la fonction ovarienne à ou avant l'âge de 45 ans est vécu par une minorité significative de femmes. Par convention, une ménopause qui survient entre 40 et 45 ans est considérée comme étant « précoce » et est retrouvée chez environ 5% des femmes. Le terme insuffisance ovarienne précoce (POF) s'applique approximativement à 1% des femmes qui vivent une aménorrhée hypergonadotropique avant l'âge de 40 ans. L'insuffisance ovarienne précoce représente le stade final d'une variété de conditions qui résultent dans la perte de follicules ovariens. Dépendant de l'âge du diagnostic, la probabilité d'une cause génétique, auto-immunitaire ou idiopathique sera plus ou moins probable.

Deux chromosomes X fonctionnels semblent être nécessaires pour une fonction ovarienne normale. La cause génétique d'insuffisance ovarienne précoce la plus évidente est le syndrome de Turner. Dans celui-ci, une perte complète ou quasi-complète du deuxième chromosome X survient. Les cas les plus sévères et les plus irréversibles d'insuffisance ovarienne précoce sont typiquement retrouvés dans le syndrome de Turner. Ils apparaissent souvent cliniquement avant la ménarche. Typiquement, dans les cas de syndrome de Turner, la ménopause précède la ménarche, et aucune évidence de fonction ovarienne n'est présente. Toutefois, des cas de patientes présentant de multiples tissus 45,X, mais des ovaires fonctionnels pouvant même mener à des grossesses, ont été rapportés. Il est donc probable que les effets de cette anomalie génétique sur la fonction ovarienne peuvent être atténués par certains facteurs, peut-être autosomiques. Des degrés d'insuffisance ovarienne précoce moins sévère ont aussi été attribués à des délétions partielles du chromosome X et à de moindres degrés de mosaïcisme du chromosome X. Le syndrome du X fragile est un autre exemple d'insuffisance ovarienne précoce légère qui peut être relié à des pathologies du chromosome X.

D'autres défauts génétiques semblent aussi impliqués dans l'étiologie de l'insuffisance ovarienne précoce, toutefois il est difficile de déterminer leur prévalence. La localisation du gène du blépharophimosis/ptosis/Syndrome d'insuffisance ovarienne précoce a récemment été rapporté, mais est rarement retrouvé dans les cas d'insuffisance ovarienne précoce. D'autres syndromes génétiques qui incluent le syndrome d'insuffisance ovarienne précoce attendent d'être élucidés. De nombreux animaux transgéniques « knock-out » qui présentent un déficit de fonction ovarienne ont été créés. Parmi Le plus intéressant de ces modèles est l'hétérozygote knock-out du récepteur de la FSH, qui présente une réserve ovarienne diminuée et une déplétion folliculaire précoce. Une application de ces connaissances et une traduction de ces expériences transgéniques dans l'élucidation des maladies cliniques demeure difficile. Cela représente toutefois un domaine où un progrès potentiel énorme est possible et peut amener une meilleure connaissance de la pathogénie de l'insuffisance ovarienne précoce.

Une autre approche génétique de l'insuffisance ovarienne précoce a été d'examiner le génome d'individus atteints et non-atteints. La génétique semble différer énormément selon le moment de l'expression de l'insuffisance ovarienne précoce. Par exemple, les femmes ayant une ménopause précoce semblent être plus prédisposées à porter l'allèle polymorphique PVUII pour les récepteurs à estrogène alpha. Il n'est pas clair si ce polymorphisme est plus fréquent chez les femmes ayant une ménopause plus précoce, telle l'insuffisance ovarienne précoce. Des données de pedigrees indiquent que la ménopause précoce et prématurée se retrouve de façon similaire dans les familles. La seule différence entre les femmes ayant une véritable insuffisance ovarienne précoce et les femmes ayant une ménopause précoce pourrait être dans le timing de l'expression du syndrome plutôt que dans la génétique. Un autre champ de progrès possible est le développement dans plusieurs centres de recherche, d'une approche génétique de populations où les individus atteints et non atteints sont étudiés.

Les causes immunitaires et autres causes idiopathiques d'insuffisance ovarienne précoce nécessitent davantage de clarification. Il est clair que cela représente un domaine où le potentiel de recherche est énorme. Une meilleure compréhension du mécanisme par lequel l'insuffisance ovarienne survient pourrait permettre d'aider les femmes souffrant de cette condition, en facilitant le développement de nouvelles options thérapeutiques. Par ailleurs, de telles connaissances pourraient même permettre d'optimiser la fonction ovarienne chez les individus sans insuffisance ovarienne précoce qui cherchent actuellement par d'autres approches à prolonger leur fenêtre reproductive ainsi que leur potentiel de fertilité.

The median age at menopause in Western populations of women is approximately 51 years. While very late (i.e., after 54 years) menopause is exceedingly uncommon, a sizeable minority of women experience cessation of ovarian function at or prior to age 45. By convention, menopause that occurs at ages 40-45 is considered “early” and occurs in about 5% of women. Premature ovarian failure (POF) is reserved for the approximately 1% of women who experience hypergonadotropic amenorrhea prior to age 40 years. POF represents the end stage of a variety of disorders that result in the loss of ovarian follicles. Depending upon the age at diagnosis, the probability of a genetic, autoimmune, or idiopathic cause will be more or less likely.

Two functioning X chromosomes appear necessary for normal ovarian function. The most obvious genetic cause of POF is Turner Syndrome, in which a complete or near-complete loss of the second X chromosome occurs. Turner Syndrome typically results in the most severe and irreversible POF, often clinically evident prior to menarche. Typically, in Turner Syndrome, menopause precedes menarche, and there is no evidence of ovarian function. However, cases with multiple tissues diagnosed as 45, X have been reported to result in ovarian function and even pregnancy. It is likely that mitigating factors, perhaps autosomal, can modify this most severe and irreversible cause of ovarian failure. Lesser degrees of ovarian failure have also been attributed to partial X chromosome deletions and milder degrees of X chromosome mosaicism. Fragile X syndrome is another example of mild POF that can be linked to disorders of the X chromosome.

Other genetic defects are believed to cause POF, yet their prevalence has been difficult to determine. The localization of the gene for the blepharophimosis/ptosis/POF Syndrome has been recently reported, yet this finding has not been seen commonly in POF. Other genetic syndromes including POF await elucidation. Many transgenic “knock-out” animals have been created with deficient ovarian function. Most interesting along these lines is the heterozygous FSH receptor knock-out, which exhibits a reduced follicle reserve and early ovarian depletion. Application of this knowledge and translation of these transgenic experiments into elucidation of clinical disease has been difficult, but represents an area of tremendous potential progress in the understanding of the pathogenesis of POF.

Another approach to the genetics of POF has been to examine the genome of affected and unaffected individuals. The genetics appear to differ greatly depending upon the timing of the expression of the POF. For example, women with early menopause are more likely to possess the PVUII polymorphic allele for estrogen receptor alpha. Whether or not this polymorph is more common in women with earlier menopause, i.e., POF, is unclear. Pedigree data indicate that early menopause and premature menopause sort similarly within families. The only difference between women with true POF and those with early menopause may be in the timing of the expression of the syndrome, and not in the genetics. Population genetic approaches analyzing affected and unaffected individuals are underway in several research centers and represent another area of progress.

Immune and other, idiopathic causes of POF await further clarification. It is clear that this is an area of great research potential. Understanding how ovaries fail may assist women with this disorder by facilitating the development of novel therapies. Additionally, such information will provide important clues about optimizing ovarian function in individuals without POF who are seeking extension of their reproductive life spans or fertility enhancement by other means.