L’activation du récepteur de TSH (RTSH) stimule le fonctionnement des cellules vésiculaires de la thyroïde (thyréocytes), conduisant à la biosynthèse et à la libération des hormones thyroïdiennes. Comme le récepteur de la TSH est impliqué dans de nombreuses pathologies thyroïdiennes, il y a une forte motivation pour le développement de petites molécules capables d’intervenir en tant que médicaments ligands. La TSH humaine recombinante (rhTSH, Thyrogen^®) a été utilisée dans la surveillance des patients traités pour cancer thyroïdien afin de sensibiliser la détection des récidives et métastases. La rhTSH est de production difficile et doit être administrée par voie injectable. Une petite molécule agoniste de RTSH pourrait procurer le même bénéfice, mais avec une plus grande commodité en administration orale. Nous avons développé une petite molécule ligand qui constitue un agoniste complet de RTSH. Confortant son potentiel d’utilisation en pratique clinique, chez la souris, l’agoniste accroît la thyroxinémie et le captage thyroïdien après absorption intestinale de la médication administrée par voie orale. La maladie de Basedow est liée à la stimulation continue, dérégulée des thyréocytes par des anticorps stimulants, activant RTSH (TSAb). Nous avons identifié la première petite molécule antagoniste de la signalisation au sein de cultures primaires de thyréocytes humains stimulée par TSH ou TSAb. Nos résultats démontrent l’efficacité des petites molécules agonistes ou antagonistes de RTSH. On suggère que ces petites molécules ligands constituent des composés pionniers pour la mise au point de ligands à forte puissance, capables de promouvoir l’approche biologique et thérapeutique de RTSH.

TSH activates the TSH receptor (TSHR) thereby stimulating the function of thyroid follicular cells (thyrocytes) leading to biosynthesis and secretion of thyroid hormones. Because TSHR is involved in several thyroid pathologies, there is a strong rationale for the design of small molecule “drug-like” ligands. Recombinant human TSH (rhTSH, Thyrogen^®) has been used in the follow-up of patients with thyroid cancer to increase the sensitivity for detection of recurrence or metastasis. rhTSH is difficult to produce and must be administered by injection. A small molecule TSHR agonist could produce the same beneficial effects as rhTSH but with greater ease of oral administration. We developed a small molecule ligand that is a full agonist at TSHR. Importantly for its clinical potential, this agonist elevated serum thyroxine and stimulated thyroidal radioiodide uptake in mice after its absorption from the gastrointestinal tract following oral administration. Graves’ disease (GD) is caused by persistent, unregulated stimulation of thyrocytes by thyroid-stimulating antibodies (TSAbs) that activate TSHR. We identified the first small molecule TSHR antagonists that inhibited TSH- and TSAb-stimulated signalling in primary cultures of human thyrocytes. Our results provide proof-of-principle for effectiveness of small molecule agonists and antagonists for TSHR. We suggest that these small molecule ligands are lead compounds for the development of higher potency ligands that can be used as probes of TSHR biology with therapeutic potential.