Les myopathies nécrosantes autoimmunes (MNAI) sont caractérisées par la présence d’autoanticorps anti-hydroxy-3-méthylglutaryl CoA réductase (HMGCR) dans le sang et une nécrose des fibres musculaires dont l’origine est inconnue. L’inhibition pharmacologique (statine) ou génétique (mutation inhibitrice) de l’HMGCR cause, chez l’homme, une myopathie nécrosante. Nous avons testé l’hypothèse selon laquelle, au cours des MNAI, les anti-HMGCR exercent un rôle pathogène en inhibant l’activité de l’HMGCR dans le cytoplasme des fibres musculaires.

Trente-six patients atteints de myopathies inflammatoires (MI) selon les critères ACR/EULAR 2017, ne prenant pas d’immunomodulateurs ni de statine, ont été inclus de façon prospective (anti-HMGCR : n=10 ; autres MI : n=26) ainsi que 4 patients sans maladies neuromusculaires. Les coupes histologiques de muscle deltoïde prélevé au moment du diagnostic ont été immunomarquées par un anticorps anti-IgG humaines. La coloration à l’huile rouge a été utilisée pour étudier l’accumulation de gouttelettes lipidiques, quantifiée selon un score d’extension (0–4) par 2 myopathologistes en aveugle du diagnostic. Des anticorps ciblant les épitopes reconnus par les anti-HMGCR ont été produits chez le lapin et des autoanticorps humains ont été extraits des produits de plasmaphérèse des patients. L’inhibition de HMGCR a été mesurée in vitro par spectrophotométrie en présence de différentes concentrations d’autoanticorps. La pravastatine a été utilisée comme contrôle négatif. Les autoanticorps ont été électroporés dans des myotubes humains et l’effet pathogène a été étudié. Les métabolites de la voie de synthèse du cholestérol ont été dosés par spectrométrie de masse dans les PBMC et le muscle des patients.

L’immunomarquage par anti-IgG humaines a révélé la présence d’anticorps dans le cytoplasme des fibres musculaires des patients atteints de MNAI à anti-HMGCR. La coloration à l’huile rouge (Figure 1a) a montré que l’accumulation de gouttelettes lipidiques dans les fibres musculaires était une caractéristique des MNAI à anti-HMGCR par rapport aux autres MI (score : 3,2±0,6 vs. 0,3±0,5, p=0,0001). Les anti-HMGCR produits chez le lapin et ceux extraits des produits de plasmaphérèse des patients, mais pas les autres autoanticorps, inhibaient l’activité de HMGCR de façon dose dépendante (Figure 1b). L’électroporation dans des myotubes humains en culture des anti-HMGCR, mais pas des autres autoanticorps, reproduisait l’accumulation des gouttelettes lipidiques qui caractérise les MNAI à anti-HMGCR (Figure 1c). Le dosage des métabolites du cholestérol indiquait que la synthèse du mévalonate était bloquée dans le muscle des patients atteints de MNAI à anti-HMGCR.

Chez les patients atteints de MNAI, les anticorps anti-HMGCR inhibent l’activité de HMGCR conduisant à une accumulation pathogène de lipides dans les myofibres.

Au-delà des stratégies thérapeutiques de diminution des autoanticorps pathogènes, l’identification des mécanismes conduisant à leur entrée dans les cellules pourrait représenter une nouvelle piste thérapeutique aux cours des MNAI à anti-HMGCR. La perturbation de la fonction normale des antigènes intracellulaires par les autoanticorps pourrait aussi être un mécanisme physiopathologique d’autres maladies autoimmunes.