La ribose phosphate pyrophosphokinase 1 (PRPS1) est une enzyme qui catalyse la synthèse de phosphoribosylpyrophosphate en présence d’ATP et de D-ribose-5-phosphate. Elle est essentielle pour la synthèse de nucléotides. Nous rapportons un cas de goutte tophacée sévère causée par un nouveau variant du gène PRPS1.

Une femme de 27 ans est admise pour exploration de multiples accès goutteux depuis l’âge de 8 ans. Elle rapporte un antécédent personnel d’hypoacousie et de lithiases uriques à répétition. Dans ses antécédents familiaux, on retrouve une mère atteinte également de goutte, de lithiases uriques, d’hypoacousie et de troubles neuropsychologiques. Il n’y a pas d’autre cas atteint dans la famille. L’examen clinique décèle des tophus des interphalangiennes proximales, et des premières métatarsophalangiennes. Les prélèvements sanguins et urinaires révèlent une hyperuricémie à 841mmol/L, un syndrome inflammatoire biologique et un débit de filtration glomérulaire à 59mL/min. Les radiographies articulaires témoignent d’une arthropathie érosive destructrice touchant les articulations périphériques, le rachis et le bassin. Le scanner double énergie (DECT) met en évidence des dépôts de microcristaux d’urate de sodium rachidiens. L’échographie abdominale montre un aspect de lithiases rénales coralliformes. Un séquençage de l’exome révèle un variant faux sens hétérozygote dans le gène PRPS1 codé sur le chromosome X : NM_002764.4:c.506C>T; p.(Ser169Leu) jamais décrit dans cette expression de la maladie. La présence de ce variant est confirmée par séquençage Sanger. Une ségrégation familiale (tests de sa présence chez les apparentés) est menée. La mère atteinte est porteuse hétérozygote du variant ; tandis que la sœur indemne n’est pas porteuse. Les variants « gain de fonction » entraînent une hyperactivité de l’enzyme. Chez l’homme, elles sont responsables d’un phénotype sévère avec des troubles neurodégénératifs. Lorsque la femme est atteinte, la sévérité est le plus souvent en lien avec l’inactivation de l’X et peut être responsable d’hyperuricémie, de goutte précoce et d’atteinte rénale et d’hypoacousie [1Zikánová M., Wahezi D., Hay A., Stiburková B., Pitts C., Mušálková D., y al. Clinical manifestations and molecular aspects of phosphoribosylpyrophosphate synthetase superactivity in females Rheumatology (Oxford) 2018 ;  57 (7) : 1180-118510.1093/rheumatology/key041

Haga clic aquí para ir a la sección de Referencias]. La protéine PRPS1 est une protéine de 348 acides aminés avec deux domaines fonctionnels : « N-terminal domain of ribose phosphate pyrophosphokinase » (Pribosyltran_N) et « Phosphoribosyl transferase (PRT)-type I domain » (PRTases_typeI). Chez notre patiente, le variant localisé dans le domaine PRTases_typeI entraîne probablement un gain de fonction. Une analyse fonctionnelle de l’activité de l’enzyme PRPS1 dans les fibroblastes de la patiente est en cours afin de confirmer son hyperactivité. L’étude complémentaire de l’inactivation de l’X devrait également apporter des éléments sur la présentation phénotypique. Sur le plan thérapeutique, un traitement par Febuxostat associé à de la colchicine a permis une normalisation de l’uricémie et une amélioration de la fonction rénale.

L’hyperactivité de PRPS1 est une maladie génétique rare. Nous rapportons le cas d’un nouveau variant faux sens du gène PRPS1 p.(Ser169Leu) à l’origine d’une goutte juvénile tophacée sévère chez une patiente de 27 ans. Une étude familiale, génétique et fonctionnelle est en cours.