Les cellules CAR-T anti-CD19 : prototypes du médicament vivant - 17/11/24
CD19 CAR T cells: Prototypes for living drugs
Résumé |
Les CARs (chimeric antigen receptors) sont des récepteurs synthétiques qui déterminent la spécificité des lymphocytes qui les expriment et en augmentent les fonctions. Leur domaine extracellulaire se lie à un antigène de surface sélectionné comme cible thérapeutique. À la suite à cette ligation, le CAR signale par son domaine intracellulaire au lymphocyte d’activer la cytotoxicité, la sécrétion de cytokines et la prolifération. Le CAR stimule ainsi les propriétés d’un médicament vivant programmé pour exercer une action anti-tumorale et immunorégulatrice. Ayant établi au début des années 1990 une méthode permettant d’intégrer des gènes exogènes dans les lymphocytes primaires, nous avons pu définir des modules de signalisation combinatoires capables de soutenir une réponse cellulaire prolongée (Maher et al., 2002), étape clé du développement du médicament vivant. Nous avons ensuite identifié CD19 comme une cible prometteuse, laquelle, au vu de résultats précliniques encourageants (Brentjens et al., 2003), a ouvert la voie aux essais cliniques. Les premiers essais dans le cadre de leucémies et lymphomes réfractaires exprimant CD19, fondés sur une production académique des CAR-T, obtinrent des réponses thérapeutiques remarquables, rapidement confirmées dans plusieurs centres (June et Sadelain, 2018). Les CAR-T anti-CD19 furent les premiers médicaments vivants approuvés aux États-Unis en 2017 et en Europe en 2018. Les CARs anti-CD19 ont ainsi engendré une nouvelle classe de médicaments et inspiré de nouvelles applications pour lutter contre le cancer et les maladies auto-immunes, justifiant des efforts soutenus pour en abaisser le coût afin d’en permettre une utilisation accrue et équitable.
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Chimeric antigen receptors (CARs) are synthetic receptors that determine the specificity and functions of transduced T cells. They bind cell surface antigens through their extracellular domain and initiate via their intracellular domain cytolytic functions, cytokine secretion and proliferation. The CAR thus specifies the properties of a living drug that is programmed to exert anti-tumor and immunoregulatory effects. After establishing a method to stably integrate foreign genes in primary T lymphocytes in the early 1990s, we identified combinatorial signaling modules that could sustain a prolonged T cell function (Maher et al., 2002), which underpins an essential feature of a living drug. We further identified CD19 as a promising molecular target, which, based on encouraging preclinical results in mice (Brentjens et al., 2003), paved the way for clinical trials. The first clinical studies in patients with relapsed, refractory leukemias and lymphomas, which all made use of CAR T cells produced in the academic setting, yielded remarkable clinical response that were soon confirmed at several centers (June et Sadelain, 2018). CAR T cells targeting CD19 were the first living drugs to be approved by the US Food and Drug Administration in 2017 and the European Medicines Agency in 2018. CD19 CARs have thus spawned a new class of drugs and inspired new applications to treat cancer and autoimmune diseases with engineered immune cells, warranting sustained efforts to lower their cost and increase their availability in equitable fashion.
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☆ | Séance du 28/05/2024. |
Vol 208 - N° 9
P. 1288-1298 - décembre 2024 Regresar al númeroBienvenido a EM-consulte, la referencia de los profesionales de la salud.