Les maladies héréditaires du métabolisme (MHM) sont des maladies génétiques rares dues au déficit d'une enzyme ou d'un transporteur. Leur révélation en période néonatale est fréquente, correspondant aux formes les plus sévères, avec mise en jeu du pronostic vital et risque de séquelles graves. Leur diagnostic est souvent urgent, et un traitement probabiliste peut être nécessaire avant d'avoir la confirmation définitive du diagnostic. On classe ces maladies en trois groupes, selon leur mécanisme physiopathologique principal : anomalies du métabolisme des petites molécules hydrosolubles et diffusibles, soit par accumulation en amont du blocage enzymatique, pour lesquelles le mécanisme principal est une intoxication par les substrats accumulés (aminoacidopathies, aciduries organiques, déficits du cycle de l'urée...), soit par carence ; anomalies du métabolisme des molécules complexes par accumulation, déficit ou anomalies du trafic intracellulaire (maladies lysosomales et peroxysomales, congenital disorders of glycosylation [CDG] syndromes...) ; anomalies du métabolisme énergétique, dues à l'interruption d'une voie de production d'énergie par défaut du transport membranaire, déficit du métabolisme cytosolique ou mitochondrial (anomalies du métabolisme des glucides, des lipides, du cycle de Krebs ou de la chaîne respiratoire). Les signes révélateurs des MHM par intoxication ne débutent qu'en postnatal, après un intervalle libre de tout symptôme, de quelques jours à quelques semaines (grossesse et accouchement normaux), alors que des symptômes peuvent être présents en anténatal ou dès la naissance pour les autres MHM. Un certain nombre de situations néonatales doivent faire évoquer une MHM : absence de cause évidente pour expliquer les symptômes ou absence d'amélioration malgré un traitement symptomatique bien conduit, antécédents familiaux évocateurs, particularités cliniques ou biologiques. Dans ce contexte, la réalisation de quelques examens simples de débrouillage guide l'enquête étiologique (classification clinicobiologique des détresses néonatales) et permet de débuter un traitement probabiliste dans l'attente de la confirmation du diagnostic, en évoquant en priorité les maladies traitables et non forcément les plus fréquentes. Cet article se veut un guide diagnostique et thérapeutique devant toute situation évocatrice d'une urgence métabolique en période néonatale.