Les deux principaux virus responsables de carcinomes hépatocellulaires (CHC), les virus des hépatites B (VHB) et C (VHC) appartiennent à des groupes très distants dans la virosphère. En effet, ils se rattachent respectivement aux royaumes des Pararnavirae et des Orthornavirae, et leurs acides nucléiques sont différents (acide désoxyribonucléique [ADN] et acide ribonucléique [ARN]), comme leurs cycles de réplication (nucléaire et cytoplasmique) et les protéines qu'ils produisent. Le microenvironnement hépatique se caractérise par une immunosuppression physiologique inhibant la lutte antivirale en cas d'infection chronique. Au cours des infections chroniques, une réponse immunitaire pro-apoptotique inefficace et prolongée ciblant les virus va favoriser la sélection de clones hépatocytaires, capables d'échapper à cette injonction biologique (activation de la voie nuclear factor-kappa B [NFkB] notamment) grâce à des altérations génomiques fonctionnelles ou des modifications de l'épigénome. Les mutations ponctuelles sont introduites plus tard en raison de la présence concomitante de mutagènes environnementaux (aflatoxine, benzopyrène). L'ADN du VHB, retrouvé à l'état intégré dans une grande proportion des CHC, est souvent situé à proximité de gènes importants pour le cancer (TERT, KMT2B, CCNE1), dont il dérégule l'expression. Les antigènes de surface du VHB produits en grande quantité à partir de ces intégrations, sont également soupçonnés de contribuer à l'épuisement immunitaire de l'hôte. Le VHC, quant à lui, code pour des protéines dont l'activité conjointe dominée par la protéine Core favorise une accumulation lipidique dans les hépatocytes ayant pour finalité la production des particules virales. Les lipides en excès et la réplication au niveau du reticulum provoquent un stress calcique, la production d'espèces réactives de l'oxygène, et de lipides péroxydés toxiques et mutagènes. D'autres activités plus spécifiques comme l'activation de la voie Wnt-bêta-caténine (Core) ou l'inactivation de RB1 (NS5B) participent aussi à la tumorigenèse liée au VHC. En conclusion, l'élément le plus déterminant de la carcinogenèse virale est l'inaptitude du foie à se débarrasser des infections, les changements du microenvironnement tumoral et les modifications génomiques fonctionnelles induites par l'immunité, ainsi que l'incapacité à corriger les mutations induites par les xénobiotiques environnementaux en raison des cycles de réplication du génome cellulaire s'opérant en urgence pour combler les vides induits par la mortalité cellulaire chronique. Les mécanismes de régénération hépatique pour réparer les conséquences de l'activité nécrotico-inflammatoire et remodeler la fibrose hépatique restent les éléments principaux de l'hépatocarcinogenèse.