Des formes syndromiques d’hypogonadisme hypogonadotrophique (HH) sont associées à une ataxie cérébelleuse et une démence liées à des processus neurodégénératifs actuellement incompris. Récemment, nous avons identifié par exome des mutations rares (<10⁻⁶ gnomAD) du gène RNF216 (ring finger protein 216) chez des patients avec ce phénotype. RNF216 code une ubiquitine-ligase E3 qui a notamment pour cible un régulateur de l’autophagie, un processus de dégradation lysosomale permettant de contrôler l’homéostasie cellulaire particulièrement importante dans le système nerveux central.

Étude fonctionnelle in vitro de mutations originales de RNF216 sur la régulation de l’autophagie et la neurodégénérescence dans les neurones à GnRH.

Nos données démontrent une altération de la régulation de l’autophagie : (1) les cellules exprimant la protéine RNF216 mutée présentent une accumulation d’un activateur clé de l’autophagie, Beclin1 qui n’est plus dégradé, (2) l’autophagie est significativement augmentée (analyse du nombre d’autophagosomes par microscopie haut débit et western-blot). Par ailleurs, nous montrons que l’inhibition de l’expression de RNF216 dans des neurones à GnRH GT1.7 (transfection siRNA) entraîne une augmentation significative de la mort de ces neurones dépendante de l’autophagie (tests de viabilité avec modulateurs pharmacologiques de l’autophagie et de l’apoptose).

Nos données démontrent l’impact fonctionnel délétère des mutants RNF216. Elles apportent par ailleurs des arguments mécanistiques sur l’implication de l’autophagie dans les processus neurodégénératifs observés chez ces patients. Ainsi, l’altération de la régulation de l’autophagie peut expliquer l’association d’un atteinte neurologique et endocrinienne caractéristique des HH associés à une ataxie cérébelleuse et une démence.