Le DRESS-syndrome (Drug REaction with Systemic Symptoms-Syndrom) est un syndrome d’hypersensibilité à un médicament caractérisé par une défaillance multiviscérale, médié par une activation les lymphocytes T-CD8. Le syndrome d’activation lymphohistiocytaire (SALH) traduit une hyperactivation du système immunitaire, à l’origine d’une inflammation majeure soumettant l’organisme à une potentielle défaillance multiviscérale, d’étiologies multiples : infections sévères, néoplasies ou hémopathies évolutives ou encore pathologies auto-immunes ou inflammatoires. Nous rapportons le cas d’une forme sévère de DRESS compliqué d’un SALH.

Il s’agit d’un patient de 71 ans, suivi pour un adénocarcinome de prostate métastatique, traité par docétaxel, pembrolizumab et prednisone (8^e cure), hospitalisé pour pneumocystose hypoxémiante, traité par cotrimoxazole, d’évolution initialement favorable. À j10, on observe une récidive de la fièvre et une réascension du syndrome inflammatoire associées à une éruption maculopapuleuse non prurigineuse diffuse du tronc (photo A). L’atteinte cutanée touche plus de 75 % de la surface corporelle sans atteinte des muqueuses ni signe de Nickolski. En parallèle, apparaissent une confusion et une désorientation sans signe neurologique focal ainsi qu’une majoration de l’oxygénorequérance. Un scanner thoracique montre une majoration des lésions en verre dépoli et l’apparition d’un foyer de pneumopathie organisée (photo C). La PL ne montrait pas de méningite. L’exanthème fébrile a d’abord fait évoquer une toxidermie médicamenteuse au COTRIMOXAZOLE. L’éosinophilie était à la limite supérieure de la norme (500/mm³). La recherche de diagnostic différentiel infectieux s’est révélée infructueuse (PCR virale EBV à 2.9log, PCR CMV, HHV6, HHV7 négatives. Sérologie adénovirus, VHA, VHB, VHC, Mycoplasma pneumoniae négative, hémocultures négatives). L’histologie montrait des lésions de dermatose lichénoïde avec apoptoses kératinocytaires évoquant une toxidermie. La persistance de la fièvre, les défaillances associées neurologique et respiratoire, le syndrome inflammatoire important (CRP : 170mg/L), une cytolyse hépatique à six fois la normale et une pancytopénie (GB : 3,5G/L, plaquettes : 90G/L, hémoglobine à 9,9g/dL), ont fait évoquer un SALH associé. L’hyperferritinémie à 110G μg/L, l’hypertriglycéridémie à 5,5g/dL et l’hémophagocytose médullaire (photo B) étaient également en faveur. Au total, les diagnostics de DRESS syndrome (score RegiScar à 4-5) et de SALH (H-score à 93–97 %) ont pu être affirmés. Le patient a bénéficié d’un traitement par méthylprednisone 1mg/kg/j, permettant une évolution très rapidement favorable. Après réunion de concertation pluridisciplinaire de pharmacovigilance, l’imputabilité du cotrimoxazole a été retenue avec le pembrolizumab comme possible facteur favorisant.

Une revue de la littérature [1Yang J.J., Lei D.K., Ravi V., Maloney N.J., Crew A., Worswick S. Overlap between hemophagocytic lymphohistiocytosis and drug reaction and eosinophilia with systemic symptoms: a review Int J Dermatol 2020 ;

Haga clic aquí para ir a la sección de Referencias] a décrit 21 cas ces dix dernières années de coexistence de ces deux syndromes hyper-inflammatoires, soulignant à la fois la rareté et les potentiels mécanismes communs ou interférents. Dans plusieurs des cas, le SALH est suspecté de résulter de la persistance d’un DRESS non traité en raison de l’orage cytokinique pro-inflammatoire produit. Il est probable que le SALH soit sous diagnostiqué dans les DRESS. Les inhibiteurs de check-point ont constitué une révolution dans la prise en charge de nombreuses néoplasies. Ils restaurent une immunité anti-tumorale en réorganisant la réponse cellulaire T, favorisant la cytotoxicité plutôt que les lymphocytes régulateurs, ce qui pourrait expliquer l’emballement du système inflammatoire et notamment les effets indésirables hématologiques immuno-médiés [2Ramos-Casals M., Brahmer J.R., Callahan M.K., Flores-Chávez A., Keegan N., Khamashta M.A., y al. Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors Nat Rev Dis Primer 2020 ;  6 (1) : 38

Haga clic aquí para ir a la sección de Referencias]. L’anti-PD1 pembrolizumab a déjà été décrit plusieurs fois comme impliqué dans l’apparition d’un SALH même après de nombreuses cures et dans différents cancers [3Kalmuk J., Puchalla J., Feng G., Giri A., Kaczmar J. Pembrolizumab-induced Hemophagocytic Lymphohistiocytosis: an immunotherapeutic challenge Cancers Head Neck 2020 ;  5 : 3

Haga clic aquí para ir a la sección de Referencias]. Dans au moins un des cas présentés, le pembrolizumab avait pu être réintroduit sans récidive. Dans l’observation présentée ici, aux vues des caractéristiques temporelles et de l’absence d’une autre étiologie mise en évidence, nous pensons qu’il s’agit d’une complication du DRESS. Nous ne pouvons pas ignorer que le pembrolizumab ait été un facteur favorisant.

La coexistence de deux syndromes d’hyperactivation immunitaire sous immunothérapie est rare, témoin du déséquilibre complexe créé par ces traitements à la fois révolutionnaires et pourvoyeur d’effet indésirable potentiellement létal. La connaissance par les praticiens de ces complications est importante pour installer une prise en charge rapide et adaptée.