Les mutations gain de fonction du récepteur LH (hLHCGR) provoquent une testotoxicose chez les garçons sans phénotype décrit à ce jour chez les femmes. Chez une patiente présentant une hyperandrogénie et une anovulation sévères, nous avons découvert (Whole Exome) un variant très rare du hLHCGR à l’état hétérozygote avec activité constitutive. L’objectif de ce travail est d’établir une relation causale entre ce variant et le phénotype de la patiente.

nous avons généré par Crispr-Cas9 un modèle de souris Knock-in (Ki) portant l’homologue de cette mutation activatrice du hLHCGR. Le phénotype des femelles a été analysé : âge pubertaire (ouverture vaginale et cycles oestriens), statut hormonal (LCMS), histologie des ovaires, performance reproductive.

Des souris femelles portant la mutation à l’état homo et hétérozygote (KiLhcgr± et -/-) ont été obtenues. Les souris KiLhcgr-/- avaient des cycles oestriens irréguliers. Le nombre cumulé de petits dans le groupe de souris KiLhcgr-/- était diminué, conséquence du faible nombre de portées par femelles KiLhcgr-/-.

Un phénotype discret est observé chez la souris KiLhcgr-/- et l’analyse histologique des ovaires sera nécessaire pour évaluer l’impact de cette mutation. Nous avons observé in vitro que l’activité constitutive du Lhcgr muté murin était plus faible que celle du récepteur humain. L’humanisation de la région du récepteur murin portant la mutation est en cours pour étayer son retentissement sur l’activité de ce récepteur.