Le système endocannabinoïde participe à la régulation de l’homéostasie générale de l’organisme et plus particulièrement du système nerveux. Les endocannabinoïdes sont des neurotransmetteurs synthétisés principalement par les neurones du système nerveux central. Il y a deux récepteurs, CB1, principalement exprimé dans le système nerveux central et CB2 principalement exprimé à la périphérie dans le système nerveux immunitaire, mais aussi plus faiblement dans les neurones et les cellules gliales du système nerveux. CB1 et CB2 sont des récepteurs de la grande famille des récepteurs couplés à une protéine G (RCPG) dont l’activité est modulée par la protéine inhibitrice Gi/o, mais aussi par la β-arrestine, et ils présentent une régulation adaptable des cascades de signalisation intracellulaires. De ce fait, CB1 et CB2 présentent une « signalisation biaisée ». Du fait que CB1 présente deux cascades de signalisation intracellulaires (Gi/o et la β-arrestine), il a été possible de définir un nouveau concept de pharmacologie moléculaire, la « sélectivité fonctionnelle », permettant la synthèse de ligands spécifiques activant un récepteur cannabinoïde, mais par l’intermédiaire d’une seule voie de signalisation (Gi/o ou β-arrestine) : ces ligands sont appelés « ligands biaisés ». CB1 est le récepteur du Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC), le principal composant psychotrope du cannabis, mais aussi des deux principaux endocannabinoïdes (cannabinoïdes endogènes), l’anandamide (AEA) et le 2-arachidonoyl-glycérol (2-AG). D’autres constituant du cannabis, les phytocannabinoïdes, tels que le cannabidiol et le cannabinol, sont aussi actifs sur les systèmes cannabinoïdes. La mise en évidence de sites de liaison allostériques sur CB1 a permis de synthétiser des ligands allostériques présentant une affinité de liaison avec une modulation soit activatrice, soit inhibitrice, susceptibles de cibler des conformations sélectives du récepteur déclenchant des réponses pharmacologiques spécifiques. La pharmacologie des récepteurs endocannabinoïdes dans un but thérapeutique est principalement ciblée sur la douleur, mais aussi sur la sclérose en plaques et le glaucome. Mais du fait des effets secondaires psychotropes non désirés des phytocannabinoïdes, en particulier du Δ9-THC, leur utilisation dans le traitement des pathologies neurologiques ou inflammatoires, est quelque peu controversée. Cependant, du fait de leur large expression dans le système nerveux et de leur mise en jeu dans les processus physiologiques et pathologiques du système nerveux, l’étude des système endocannabinoïdes est très développée pour le développement de nouvelles molécules thérapeutiques.

The endocannabinoid system participates in the regulation of general homeostasis of the organism, and more particularly of the nervous system. Endocannabinoids are neurotransmitters primarily produced by central nervous system neurons. There are two receptors, CB1, primarily expressed in nervous system, and CB2, primarily expressed at the periphery in immune system but also at a lower degree in both neurons and glia. CB1 and CB2 are members of the G protein-coupled receptor family (GPCR) modulated by an inhibitory G-protein (Gi/o), but also by β-arrestin, and they have an adaptable regulation of intracellular downstream signaling cascades. Due to the fact that CB1 receptor displays two intracellular signaling cascades (Gi/o and β-arrestine), it has been possible to define a new molecular pharmacological concept, « functional selectivity », allowing the possibility for special ligands to activate a cannabinold receptor but by activating only one pathway of signalization (Gi/o or β-arrestin): these ligands were named « biased ligands ». CB1 mediates the effects of Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), the principal psychoactive constituent of cannabis, and of identified endogenous cannabinoids (endocannabinoids), anandamide and 2- arachidonoyl glycerol. Other constituents of cannabis, phytocannabinoids, such as cannabidiol and cannabinol, are also active on cannabinoid systems. Evidence of an allosteric binding site on CB1 receptor was provided, where allosteric enhancers of agonist activating or inhibiting binding affinity were able to target select receptor conformations and their corresponding pharmacological responses and endogenous allosteric ligands of different nature have been identified. The pharmacology of endocannabinoid receptors in a therapeutic goal is mainly focused on pain, but also on multiple sclerosis and glaucoma. But due to unwelcome side effects of current drugs used to target them, like Δ9-THC, their use in treatment of neurological or inflammatory pathologies is a little bit controversial. However, due to their extensive expression within the nervous system and their involvement in physiological and pathological processes in nervous tissue, endocannabinoid systems are attractive targets for drug development.