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Stratégie de recherche translationnelle sur la maladie d’Alzheimer : cibles, modèles animaux et biomarqueurs - 28/06/19

Strategy of translational research on Alzheimer’s disease: targets, animal models and biomarkers

Doi : 10.1016/S0001-4079(19)30893-3 
Marc Dhenain
 UMR9199 CEA, CNRS, UPSaclay, UPSud — MIRCen — 18 Route du Panorama, 92265, Fontenay aux Roses 

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RÉSUMÉ

La maladie d’Alzheimer entraîne des altérations cognitives sévères et est caractérisée par deux processus pathologiques principaux: une pathologie amyloïde β (Aβ) et une pathologie tau. Des biomarqueurs en imagerie permettent d’établir l’histoire naturelle de la maladie et montrent un hypométabolisme régional et une atrophie cérébrale évolutive. Le développement de nouveaux médicaments contre cette maladie repose en grande partie sur des étapes précoces qui ne peuvent être étudiées de façon précise que chez l’animal. Notre revue est centrée sur les modèles d’amyloïdose et le modèle primate microcèbe. L’utilisation de biomarqueurs chez ces modèles permet de révéler des endophénotypes qui peuvent être comparés à des endophénotypes chez l’homme afin de rationaliser les prises de décision lors du développement de nouvelles thérapies. Les modèles animaux permettent également d’évaluer des nouvelles hypothèses sur les mécanismes physiopathogéniques de la maladie. Nous nous focaliserons sur l’hypothèse de la mauvaise conformation des protéines car elle va probablement moduler notre vision de la maladie d’Alzheimer dans les années à venir. Cette hypothèse suggère que les peptides Aβ natifs deviennent toxiques lorsque leur conformation en hélices alpha évolue vers une conformation en feuillets beta et suggère aussi que des protéines mal conformées peuvent transmettre leur mauvaise conformation à des protéines normales.

El texto completo de este artículo está disponible en PDF.

SUMMARY

Alzheimer’s disease causes severe cognitive alterations in humans and is associated with two main pathologic processes: the β-amyloid and tau pathologies. Imaging biomarkers can reveal the natural history of the disease and show an alteration of glucose metabolism and an evolving cerebral atrophy process. The discovery of new therapies against this disease relies on early stages of drug development that can be evaluated precisely only in animals. Our review focuses on transgenic mouse models of amyloidosis and on the mouse lemur primate model. Biomarkers in these animals may reveal endophenotypes that can be compared to human endophenotypes and help rationalizing decision-making during the development of new therapies. Animal models can also help to validate new hypotheses on disease mechanisms. We focus here on the protein misfolding hypothesis of Alzheimer as it will probably modulate our vision of the disease in forthcoming years. This hypothesis suggests that native Aβ peptides become toxic when their conformation in alpha helices evolves into a beta-sheet conformation and also suggests that misfolded proteins can transmit their misfolded conformation to normal proteins.

El texto completo de este artículo está disponible en PDF.

Mots-clés : Biomarqueurs Pharmacologiques, Endophénotypes, Maladie d’Alzheimer, Modèles Animaux De Maladie Humaine

Key-words : Biomarkers, Pharmacological, Endophenotypes, Alzheimer Disease, Disease Models, Animal


Esquema


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Vol 199 - N° 6

P. 893-908 - juin 2015 Regresar al número
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