Décrire l’effet du THC et de son métabolite actif sur des tests de vigilance et de conduite chez des volontaires selon leur niveau de consommation et pour 2 doses vs placebo.

Une étude pilote en cross-over (trois périodes séparées par une semaine), randomisée, en double insu, utilisant une dose de 10 et 30mg de THC fumé vs placebo a été menée. Deux groupes de 15 CO (1 à 2 joints par semaine) et 15 CC (1 à 2 joints par jour) ont été inclus. Avant chaque période, un dépistage salivaire de stupéfiants (Drugwipe 5S) obligatoirement négatif était exigé. Un prélèvement sanguin pour dosage du THC, du 11-OH-THC et du THC-COOH a été réalisé (T₀). Chaque volontaire a ensuite consommé son joint en prenant une bouffée de 2 secondes toutes les 40 secondes, avec un total précis de 15 bouffées. Le THC restant dans chaque mégot a été quantifié pour déterminer la dose réelle de THC absorbée. Un dosage du CO alvéolaire avant et 30minutes après le joint a été réalisé afin de caractériser l’importance avec laquelle le volontaire a « tiré » sur le joint. Un prélèvement de sang a eu lieu 5min après la fin du joint, puis à 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 10h, 12h et 24h. À chacun des temps, des tests de vigilance avec calcul du temps moyen de réaction réciproque (mRRT, exprimé en s⁻¹) ont été réalisés, ainsi que des tests de conduite. Une analyse PK/PD par approche de population a été réalisée avec le logiciel NONMEM. Dans un premier temps, un modèle a été construit pour décrire les concentrations de THC et 11-OH-THC. Les covariables susceptibles d’expliquer la variabilité interindividuelle des paramètres ont été sélectionnées. Ensuite, des modèles PD ont été testés pour décrire les variables PD.

Un modèle à 3 compartiments avec une absorption d’ordre zéro (C_max à la fin de l’administration) permet la meilleure estimation des concentrations de THC. Les concentrations de 11OH-THC sont décrites par un modèle à 2 compartiments. Les paramètres cinétiques sont les suivants : pour le THC, T_1/2α=5,18min,T_1/2ß=1,06h,T_1/2γ=37,18h pour un volume de distribution central élevé de 440 L ; pour le 11OH-THC, T_1/2formation=2,2h,T_1/2α=20min,T_1/2ß=4,32h. Parmi les covariables testées, seul le type de consommation est significatif, avec une biodisponibilité relative (F_rel) multipliée par 2,41 pour les CC. D’autre part, la dose de 30mg présente une F_rel diminuée d’un facteur 0,677 par rapport à la dose 10mg, pouvant évoquer une possible saturation d’une des étapes de la PK. Le mRTT présente une diminution retardée par rapport aux concentrations. Un modèle avec 1 compartiment d’effet et une relation sigmoïdale permet de décrire cette donnée. Selon le groupe de patient, la valeur d’EC₅₀ est significativement différente (p<0,001). Les CC ont une EC₅₀ pour le compartiment d’effet de 3,50μmol/L, vs 1,69μmol/L pour les CO. La demi-vie d’effet (vers le compartiment d’effet) est de 1h30, l’Emax de 0,68 s⁻¹ avec une valeur de base E₀ de 4,07 s⁻¹ (−17 %). Pour produire un même effet, les CC présentent une concentration plus importante que les CO. En revanche, quel que soit le groupe et la dose utilisée, la variable moyenne de déviation au test de conduite ne varie pas au cours du temps. Aucun effet n’a donc pu être modélisé pour cette variable.

Le 110H-THC est un meilleur marqueur sanguin que le THC d’une prise récente. La consommation de cannabis diminue la vigilance en augmentant les temps de réaction d’environ 17 %, dont l’effet maximum est tardif et retardé par rapport aux concentrations. Les CC présentent une tolérance importante à cet effet par rapport aux CO.