Le diabète MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) est une forme monogénique autosomale-dominante de diabète non auto-immun diagnostiqué avant 25 ans. Le MODY est caractérisé par un déficit primaire de la sécrétion d’insuline. Ses causes génétiques sont hétérogènes et 30 % des cas restent non-élucidés (MODY-X). Nous avons utilisé le séquençage de l’exome entier (SEE) dans une large famille MODY-X pour identifier une nouvelle étiologie du MODY.

Un SEE a été réalisé chez quatre membres d’une famille MODY-X incluant le cas index (diabétique à 17 ans), son père diabétique (diagnostiqué à 20 ans), sa mère non-diabétique et son cousin germain diabétique (diagnostiqué à 13 ans). Après capture des exons (Agilent SureSelect-50 Mb), les librairies exomiques ont été séquencées en utilisant deux lignes du séquenceur GAIIx (Illumina) avec une couverture moyenne d’au moins 100×. Les mutations potentiellement causales ont été testées dans la famille (au total, 8 diabétiques et 18 non-diabétiques sur quatre générations) et chez 406 contrôles normoglycémiques, par une puce à ADN (BeadXpress-Illumina).

Après le SEE du quartet et l’identification des variants génétiques (50 000 par individu), nous avons éliminé les variants présents dans la base publique dbSNP130 et chez la mère non-diabétique, et avons ciblé les variants co-ségrégeant avec le diabète au sein du quartet. Les 153 mutations restantes ont été testées dans la famille étendue et chez 406 contrôles. Une seule mutation non synonyme co-ségrégeait avec le diabète et n’était pas présente chez les contrôles : la mutation p. E227K du gène KCNJ11, déjà référencée chez des patients avec diabète néonatal transitoire.

En l’absence de diabète néonatal dans la famille (diagnostic > 13 ans), ce résultat élargit le spectre des phénotypes associés aux mutations du canal potassique ATP-dépendant, et suggère que le séquençage du gène KCNJ11 doit être proposé en routine dans l’exploration des formes familiales de DT2 à début précoce.