Dans un modèle d’invalidation de la glucose-6-phosphatase hépatique (souris LG6pc–/–), nous avons démontré précédemment une hypersensibilité à l’insuline associée à une résistance à l’obésité induite par une alimentation riche en gras et en sucres (HFHS). Nous avons étudié les mécanismes moléculaires à l’origine du phénotype des souris LG6pc–/–.

L’expression des gènes impliqués dans la dépense énergétique a été quantifiée par PCR quantitative dans le muscle gastrocnémien, le tissu adipeux épididymaire, et le tissu adipeux brun chez des souris LG6pc–/– et des souris témoins (C57Bl6/J), nourries en régime standard ou en régime HFHS pendant 21 semaines.

Les souris LG6pc–/– présentent une forte induction de la thermogenèse, reflétée notamment par une résistance au froid. Les souris LG6pc–/– sur régime standard maintiennent ainsi leur température rectale après 180 minutes d’exposition à 4°C (36,9±0,3°C) alors que la température des souris témoins est fortement diminuée (33,6±0,3°C). Ceci peut s’expliquer, au niveau moléculaire : 1) par l’induction de l’expression de la protéine découplante UCP1 dans le tissu adipeux blanc et brun; 2) par une forte activation au niveau musculaire de l’ensemble des gènes régulant la thermogenèse (UCP3, PPAR⍺, PPAR γ), la β-oxydation (LPL, CD36, Acox, CPT1) et la mitochondriogenèse (Cytc, Cox4), augmentant ainsi les capacités oxydatives des muscles. L’induction de ces gènes est associée à une activation de l’AMPK dans les tissus adipeux blanc et brun, et de l’AMPK et de la P38MAPK dans le muscle squelettique, des voies connues pour activer la dépense énergétique et pour stimuler le captage de glucose dépendant et indépendant de l’insuline.

Ces résultats procurent une nouvelle preuve du rôle du foie dans le contrôle du métabolisme glucidique périphérique. Ils permettent de proposer la maîtrise de la production hépatique de glucose comme une approche thérapeutique de traitement, non seulement du diabète, mais aussi de l’obésité.