An intronic GGGGCC repeat expansion in c9orf72 gene has been identified as the most common genetic cause of frontotemporal lobar dementia (FTLD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and FTLD-ALS. The discovery of c9orf72 gene has led to important scientific progresses and has considerably changed our clinical practice over the last few years. This paper summarizes the common and less typical phenotypes associated with c9orf72 expansion, the complex pathological pattern characterized by p62/dipeptide repeat aggregates, as well as the pathological mechanisms by which the expansion might produce neurodegeneration implicating loss-of-function, RNA toxicity, RNA-binding protein sequestration and accumulation of dipeptide repeats. We also discuss the recommendations and limits for genetic testing and counseling in clinical practice.

L’expansion intronique de répétitions GGGGCC dans le gène c9orf72 a été identifiée comme la cause génétique la plus fréquente de démence lobaire frontotemporale (DLFT), de sclérose latérale amyotrophique (SLA) et de DLFT-SLA. La découverte du gène c9orf72 a mené à des progrès scientifiques majeurs et a considérablement modifié notre pratique clinique ces dernières années. Cet article résume les phénotypes classiques et plus atypiques associés aux expansions c9orf72, expose la présentation pathologique complexe caractérisée par les agrégats de protéines p62/dipeptides, de même que les mécanismes pathologiques par lesquels l’expansion peut aboutir à la neurodégénérescence impliquant des mécanismes tels que la perte de fonction, la toxicité des ARN, la séquestration de protéines se liant à l’ARN et l’accumulation de répétition de dipeptides. Les recommandations, les limites du test génétique et du conseil génétique concernant c9orf72 sont également discutées.