Mots clés : Syndrome de Zollinger-Ellison -- Lansoprazole -- Histologie , Efficacy and safety of lansoprazole in treatment of Zollinger-Ellison syndrome , Firstsix months of follow-up , Objectives , -- The aim of this prospective study was to confirm the efficacy andsafety of lansoprazole in patients with Zollinger-Ellison syndrome (ZES) , Methods -- Fourteen patients (5 W, 9 M) with ZES, age(mean Ý SD) 55 , 5 Ý 12 , 8 years, were included in the study , Study design : initially and at 1, 3 and 6 months thereafter the followingitems were assessed : clinical signs, fasting serum gastrin (FSG), basal acid output(BAO) before next dose of lansoprazole , BAO <10 mmol H +/h wasconsidered as efficient , Initially and at 6 months, laboratory tests (hematology,liver, renal and hormonal), endoscopy and histological enterochromaffin-like cell andgastrin cell density assessements were performed , Lansoprazole initial dose was adjustedaccording to clinical symptoms and secretory studies , Results -- At 6 months, lansoprazole doses of 60, 90, 120 and180 mg/d maintained BAO <10 mmol H +/h in 9, 2, 1 and1 patient, respectively , No significant changes in FSG, endocrine cells densities andbiological parameters were noted during treatment , Neither adverse events nor carcinoidtumors were observed , We conclude that lansoprazole is efficient and welltolerated in patients with ZES , Zollinger-Ellison syndrome -- Lansoprazole -- Histology , Le syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) est une affectionsévère, liée à l'hypersécrétion gastrique acide, qui conditionne toute lasymptomatologie, et où les antisécrétoires les plus puissants sont particulièrementbénéfiques (1) , Depuis 1976, la mise au point d'antisécrétoires gastriques de plus enplus puissants a permis de surseoir à la gastrectomie totale qui était jusqu'alors leseul recours , Les antagonistes des récepteurs H 2 de l'histamine (anti H 2)ont été les premiers à permettre le contrôle de la sécrétion acide (2), mais leurefficacité partielle, les échappements, les doses élevées susceptibles d'entraînerdes effets secondaires (3), ont conduit à utiliser des antisécrétoires plus puissantstels les inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) , Les dérivés benzimidazolés agissent sur l'effecteur terminalde la sécrétion acide en inhibant l'ATPase H +/K + , Par leur actionprolongée, ils permettent des administrations moins fréquentes que celles requises parles anti H 2 , L'oméprazole, premier IPP commercialisé, a prouvé sonefficacité dans le contrôle de l'hypersécrétion acide gastrique du SZE (4-7), et unetrès bonne tolérance à long terme (7) , Le lansoprazole (AG 1 749,Laboratoires Takéda), inhibiteur de l'ATPase H +/K + (8, 9), a faitla preuve de son efficacité dans le contrôle de la sécrétion acide gastrique, tant parpH-métrie des 24 heures que dans les études cliniques réalisées dansl'oesophagite par reflux et l'ulcère gastrique ou duodénal associé ou non à uneinfection gastrique à Helicobacter pylori (10-14) , Le lansoprazole, dérivébenzimidazolé, diffère de l'oméprazole par la présence d'un radical trifluoré enposition 4 de l'anneau pyridine et l'absence de radicaux méthyl et méthoxy sur lesanneaux pyridine et benzimidazole , Les études réalisées in vitro et in vivo comparant lelansoprazole et l'oméprazole tendraient à montrer que le lansoprazole est plus efficaceque ce dernier , Mesuré par pH-métrie intragastrique chez le sujet volontaire sain, lepourcentage de temps passé à pH supérieur ou égal à 3, est significativement plusélevé sous lansoprazole que sous oméprazole (10, 15) , A ce jour, plusieurs études pharmacologiques réalisées dansnotre unité chez des malades atteints de SZE ont établi l'efficacité du lansoprazole(16, 17) , L'efficacité et la tolérance biologique à long terme du lansoprazole ontété évaluées dans une étude américaine (18) ; la dose moyenne nécessaire aucontrôle de la sécrétion acide gastrique était de 72 mg/j de lansoprazole auterme d'un suivi moyen de 31 mois, sans modification des paramètres hématologiquesou hépatiques, ni de la gastrinémie , Aucune tumeur carcinoïde endoscopiquementdétectable n'apparaissait sous traitement , L'évaluation de la tolérance histologiqued'un traitement prolongé par le lansoprazole a été menée chez 20 malades porteursd'un SZE (19) , Dans cette étude, la densité des cellules argyrophiles fundiques (CAF)était initialement 3 fois plus importante chez les malades porteurs d'un SZE quechez les sujets ulcéreux hypersécréteurs non-SZE , Toutefois, au cours des 28 mois(médiane) de traitement par lansoprazole, aucune modification significative de ladensité de ces cellules n'était enregistrée , La bonne tolérance histologique dulansoprazole administré à long terme a été également confirmée dans plusieursétudes chez des malades non-SZE , Aucune modification significative de la densité des CAFn'a été constatée, tant chez les ulcéreux hypersecréteurs après 2 ans detraitement par lansoprazole à la dose médiane de 70 mg/j (20), que chez lesporteurs d'une oesophagite, d'un ulcère duodénal ou gastrique après 3,5 ans desuivi à la dose de 30 et 60 mg/j (21) , A 5 ans, l'apparition d'une hyperplasiedes CAF, chez les patients non-SZE sous traitement par lansoprazole, semble plutôt liéeà la présence de Helicobacter pylori et à la gastrite atrophiante fundique qu'autraitement par lansoprazole lui même (22) , Le but de ce travail était donc de confirmer le maintien del'efficacité du lansoprazole dans le contrôle de l'hypersécrétion acide gastriqueliée au SZE après établissement de la dose initiale, des travaux antérieurs de notregroupe ayant montré l'importance de cette période précoce d'observation (1), et devérifier l'innocuité de ce traitement, notamment sur l'aspect histologique de lamuqueuse gastrique , MALADES ET M+THODESM alades Quinze malades ont été inclus dans un essai multicentriqueouvert, qui avait obtenu l'avis favorable du CCPPRB de l'Hôpital Bichat , Tous avaientdonné leur consentement par écrit après avoir été clairement informés , Tous les sujets de plus de 18 ans étaient éligibles pourl'étude, à la condition de présenter un SZE dont la preuve était établie soit par deslésions tumorales dont l'analyse histologique montrait des caractères spécifiques degastrinome, soit par des tests sécrétoires et gastriniques suggérant le diagnostic(débit acide basal (DAB) >15 mmolH +/h et gastrinémie basale>100 pg/mL) et confirmés par les résultats positifs d'un test à la sécrétineselon les critères définis et utilisés dans notre laboratoire, c'est à dire :DAB >31 mmolH +/h, débit acide horaire (DAH) soussécrétine >18 mmolH +/h, gastrinémiebasale >325 pg/mL, gastrinémie sous sécrétine >270 pg/mL (1) , Le diagnostic pouvait être antérieur à l'inclusion s'il avait été établi avec aumoins un des critères énumérés ci-dessus , De même, le malade pouvait être sousantisécrétoires antérieurement à son entrée dans l'étude ; s'il s'agissait d'unIPP, la dose utilisée ne devait pas être supérieure à deux fois la posologie utiliséehabituellement dans l'ulcère duodénal pendant plus de 3 mois , C ritères de non-inclusion Le malade ne devait pas être atteint d'une affection associéesévère évolutive ou non équilibrée, en particulier rénale, hépatique,cardiovasculaire ou d'une affection maligne hormis le SZE, qu'il soit sporadique ouintégré dans une néoplasie endocrine multiple de type I (NEM I) , Le malade ne devaitpas avoir subi de gastrectomie même partielle, ni présenter une intolérance aux IPP , Les femmes en période d'activité génitale devaient avoir une contraceptionefficace ; les femmes enceintes ou allaitantes ne pouvaient être incluses dansl'étude , D éroulement de l'étudeSchéma d'investigation L'étude se déroulait en deux phases, la première permettantde déterminer la dose de lansoprazole nécessaire au contrôle de la sécrétion acide etla seconde évaluant l'efficacité et la tolérance au cours des 6 mois de suivi , Tout malade souffrant d'un SZE prouvé était inclus dans lapremière phase de l'étude après avoir validé les critères d'inclusion et de noninclusion , Les symptômes traduisant le contrôle de la sécrétion acide gastrique,c'est-à-dire épigastralgies et diarrhée étaient soigneusement cherchés , Un bilan sécrétoire était réalisé à l'inclusion , Danstous les cas, la sécrétion basale et la gastrinémie étaient mesurées (sous traitementsi le malade était antérieurement traité) , Le tubage gastrique était pratiqué chez unmalade à jeun depuis la veille au soir , La vérification de la position de la sondeétait réalisée par le test à l'eau , Le recueil était réalisé selon la technique enusage dans le laboratoire de l'hôpital Bichat (23) , Pour le dosage de la gastrinémiebasale, 5 ml de sang étaient prélevés et après coagulation centrifugés à3 500 T/min , Le sérum était immédiatement réparti dans 2 tubes à visidentifiés et congelés à - 20 ÝC jusqu'au ramassage pour la centralisationdes dosages , Dans le cas où le diagnostic de SZE n'avait pas été établiantérieurement, un test à la sécrétine faisait suite au recueil de la sécrétionbasale ; une perfusion par voie veineuse de 3 U/kg de Sécrétoline Hoechstétait administrée pendant une heure, selon la technique en usage dans notrelaboratoire : brièvement, pendant la durée de la perfusion de Sécrétoline et15 minutes au delà, la sécrétion acide gastrique était prélevée paréchantillons (soit 5 prélèvements) , De la même façon qu'au cours de la mesure duDAB, 5 prélèvements sanguins pour dosage de la gastrinémie étaient pratiqués aucours du test de stimulation, ainsi qu'un bilan biologique, incluant hémogramme (NFS,plaquettes), TP, biochimie (protéines totales, albumine, glucose, urée, créatinine,ASAT, ALAT, gamma GT, phosphatases alcalines, bilirubine totale, cholestérol, calcium,phosphore, sodium, potassium, chlore, acide urique), dosages hormonaux (FSH, LH,testostéronémie, T 3, T 4, TSH) , Un examen endoscopique avec cartographie des éventuelleslésions ulcéreuses et associées était pratiqué , Des biopsies fundiques étaientprélevées à 50 cm des arcades dentaires en partant de la petite courbure sur laface antérieure (2 biopsies) et postérieure (2 biopsies), ainsi que troisbiopsies antrales à 2 cm en amont du pylore, l'une sur la petite courbure, les deuxautres sur les faces antérieure et postérieure , Les biopsies étaient adressées au laboratoired'anatomopathologie de l'Hôpital Bichat , Après avoir été déposés dans le liquide deBouin aqueux durant 24 heures puis conservés dans l'alcool à 70 %, lesprélèvements étaient déshydratés et inclus dans la paraffine et sectionnés en coupede 4 µm , Une coloration de Grimélius était faite sur les biopsies fundiques pourl'étude des CAF , Les biopsies antrales étaient analysées suivant une méthodeimmuno-histochimique en peroxydase indirecte Strephaiodine-Biotine avec un anticorpsanti-gastrine , Pour ces différentes techniques de coloration, le comptage était faitsuivant une méthodologie déjà publiée (24-26) à l'aide d'une grille introduite dansl'oculaire au grossissement objectif 25 , Le nombre de cellules par unité de surface(960 µm 2) permettait de calculer la densité cellulaire , Au terme de ce bilan, le malade recevait pendant 7 joursla dose de lansoprazole adaptée au débit acide observé , La dose initiale delansoprazole administrée était variable en fonction du DAB au moment du diagnostic deSZE , Si celui-ci était inférieur ou égal à 50 mmolH +/h, les maladesrecevaient 60 mg/j de lansoprazole en une prise ; dans le cas où celui-ciétait supérieur à 50 mmolH +/h, la dose administrée était de90 mg/j , Le traitement était administré pour 7 jours ; une évaluationclinique et un contrôle de la sécrétion acide gastrique étaient alors réalisés , Sitoute symptomatologie avait disparu, le traitement était poursuivi à la même dose enphase II , En revanche, si la symptomatologie persistait, un DAB était réalisé et ladose administrée était augmentée de 30 mg , A partir de 120 mg/j, la dose delansoprazole était administrée en deux prises (60 mg matin et soir) , Le maladeétait revu tous les 7 jours jusqu'à la disparition des symptômes typiques de SZE(épigastralgies, diarrhée) , La dose efficace étant déterminée, le malade entraitalors en phase de suivi et était revu après 1, 2, 3 et 6 mois de traitement , Achaque visite, une évaluation des symptômes était pratiquée , Un DAB était réaliséau cours des visites à 1, 3 et 6 mois avec dosage de la gastrinémie , Outrel'endoscopie d'inclusion, une endoscopie de contrôle était faite après 1 et 6 moisde traitement , Des biopsies prélevées dans les mêmes sites que lors de la visited'inclusion étaient pratiquées au cours de l'endoscopie du sixième mois et traitées dela même manière que les biopsies initiales , L'observance du traitement était recherchée scrupuleusementpar l'interrogatoire du malade et le nombre de gélules rapportées , Tout effetindésirable clinique survenant pendant l'essai devait être inscrit sur le feuilletprévu à cet effet , L'investigateur devait indiquer la nature de l'effet, sa sévéritéet la relation éventuelle de causalité avec le produit , Les tolérances biologique ethistologique étaient jugées sur les modifications des différents paramètres , En find'étude, une appréciation globale de l'efficacité et de la tolérance devait êtredonnée sous forme d'échelle verbale en trois points : excellente, moyenne,mauvaise , Statistiques Le nombre de sujets exploitables était fixé à 12 , Lescomparaisons entre les divers paramètres étudiés étaient faites à l'aide de testsparamétriques ou non (test de Wilcoxon), selon la distribution des valeurs pour donnéesappariées de petit effectif , Le seuil de signification statistique choisi était àP <0,05 , R+SULTATS Un malade (n o 1) était exclu del'analyse : après avoir signé le consentement éclairé, il n'avait pas pris letraitement étudié , Au total, 14 malades (9H/5F) participaient à l'étude(tableau 1 (Voir Tableau) ) , Le SZE était connu antérieurement à l'inclusion chez 12 des14 malades (tableau 1) , Neuf malades recevaient un IPP dans les jours précédantleur entrée dans l'étude , Conformément au protocole, les doses d'antisécrétoiresutilisées avant l'inclusion n'excédaient pas le double de la dose prescrite pour unulcère duodénal, sauf chez un malade recevant depuis 15 jours 60 mgd'oméprazole (n o 12) , Quatre malades avaient reçu antérieurement àl'inclusion de la ranitidine comme dernier traitement, à des doses variant de 300 à1 200 mg/jour depuis 21 mois à 6 ans chez 3 d'entre eux ;l'anti H 2 avait été poursuivi jusqu'à l'entrée dans l'étude , Le quatrièmemalade (n o 8) ne recevait aucun traitement antisécrétoire depuis4 mois , Onze des 14 malades présentaient des anomalies endoscopiques àl'inclusion , Dans 50 % des cas, des lésions muqueuses oesophagiennes (oesophagiteérosive) étaient notées ; dans 57 % des cas, il existait des érosionsduodénales et/ou jéjunales et/ou un ulcère gastrique , Les biopsies gastriques étaientréalisées à l'inclusion chez 13 malades sur 14 , E volution de la sécrétion acidePhase I : Recherche de la dose minimale efficace Elle était déterminée chez 13 des 14 malades au termede la phase I ; la posologie efficace était de 60 mg chez 9 malades, de90 mg chez 2 malades, de 120 mg et 180 mg chez un malade , L'essaiétait interrompu avant l'obtention de la dose minimale efficace chez le malade n o 7,devant la survenue d'une diarrhée liée à l'hypersécrétion acide qui aurait pu êtrecontrôlée par l'augmentation de la dose de lansoprazole (tableau 2 (Voir Tableau) ) , Phase II : Suivi sur 6 mois Treize des 14 malades étaient inclus dans l'étude de suivi , La période de suivi était interrompue prématurément, après un peu plus de 2 moiset demi, chez le malade n o 9 en raison de l'extension rapide et massive duprocessus tumoral avec évolution létale , Tous les malades poursuivaient le traitement par lansoprazoleà la même dose que celle prescrite à la fin de la phase I , Tous les malades suivisjusqu'au sixième mois étaient asymptomatiques , Contrôle de la sécrétion acide gastrique au cours de la phase II Les données colligées chez les 11 malades ayantréalisé les trois tests (M1, M3, M6) depuis l'inclusion montraient que l'efficacité dulansoprazole se maintenait chez 10 des 11 malades au cours des 6 mois de suivi(tableau 3a (Voir Tableau) ), le DAB restant inférieur à10 mmolH +/h , Chez un malade, au contraire, une augmentation importante duDAB était notée au cours du suivi et s'accompagnait d'une augmentation majeure de lagastrinémie due à l'extension du processus tumoral (n o 5) , Les résultats des 10 malades contrôlés par la dose efficacede lansoprazole sont présentés dans le tableau 3b , (VoirTableau)E volution de la gastrinémie Après 6 mois de traitement, les taux de gastrinémierestaient comparables à ceux observés avant la mise sous lansoprazole chez11 malades (tableau 4 (Voir Tableau) ) et n'augmentaientde façon majeure que chez un malade (nÝ 5), comme mentionné plus haut , Lagastrinémie médiane était de 278 pg/mL (extrêmes : 108-1 940) àl'inclusion, de 294 pg/mL (extrêmes : 124-1 990) à M3 et de348 pg/mL (extrêmes : 102-1 910) à M6 , La comparaison statistique desdistributions par un test de Wilcoxon appliqué aux séries appariées à M3 et M6 nemettait pas en évidence de variation statistiquement significative par rapport aux tauxà l'inclusion , Seul le malade n o 5 présentait une élévation de lagastrinémie concomitante de l'élévation du DAB et de la récidive endoscopique deslésions , E ffet du lansoprazole sur les cellules endocrines de la muqueusegastrique L'évolution de la densité des CAF dans la muqueuse gastriqueétait évaluée après 6 mois de traitement chez 11 malades , La densitémoyenne des CAF par unité de surface était stable par rapport aux valeurs observéesavant traitement, soit 32,6 Ý 12,4 à l'inclusion et 32,1 Ý 13,4(m Ý DS) à 6 mois , Les caractéristiques de l'hyperplasie des cellulesselon Solcia et al , (27) n'étaient pas modifiées après 6 mois de traitement , Audébut du traitement, l'aspect des cellules était normal chez 1 malade ;1 présentait une hyperplasie micronodulaire, 6 une hyperplasie linéaire focaleet 3 une hyperplasie linéaire diffuse , A la fin du traitement, les mêmesmodifications qualitatives étaient retrouvées chez 1, 3, 5 et 2 maladesrespectivement , La densité moyenne des cellules à gastrine par unité de surface étaitlégèrement augmentée mais de façon non significative au terme des 6 mois detraitement par lansoprazole : 38,5 Ý 13,5 à l'inclusion,41,3 Ý 17,7 à 6 mois (m Ý DS) (fig , 2 (VoirFigure) ) , T olérance clinique et biologique Le traitement était interrompu entre le septième et lequatorzième jour chez le malade n o 7 devant la majoration de ladiarrhée ; les symptômes de SZE ne répondaient pas à l'augmentation --probablement insuffisante -- des doses de lansoprazole ; chez le malade n o 9,une progression fulgurante du processus tumoral gastrino-sécrétant avec envahissementrétropéritonéal était responsable du décès à M3 , Chez les autres malades, la tolérance biologique étaitexcellente sans modification significative des paramètres évalués et aucun événementindésirable n'était signalé en cours d'étude , DISCUSSION Cette étude a été menée afin d'évaluer l'efficacité et latolérance clinique, biologique et histologique du lansoprazole, chez des malades atteintsd'un syndrome de Zollinger-Ellison , Les inclusions ont été volontairement limitées à15 malades, 13 ayant achevé la phase de détermination de dose , La dose delansoprazole instaurée au cours de cette phase n'a été modifiée chez aucun desmalades, soit une dose moyenne de 78,5 mg/j de lansoprazole (médiane60 mg/j ; extrêmes 60-180) , Les malades antérieurement bien contrôlés parl'oméprazole 40 mg/j ont été de même parfaitement équilibrés sous lansoprazole60 mg/j , Les deux malades non contrôlés à l'inclusion par 20 et 40 mgd'oméprazole ont nécessité une augmentation des doses (respectivement 90 et 180 mgde lansoprazole), en rapport avec la sévérité de leur maladie , Un malade équilibrésous 20 mg d'oméprazole a reçu, en accord avec le protocole, la dose minimaleretenue de 60 mg de lansoprazole , En conséquence, au terme de la phase dedétermination de dose, le contrôle de la sécrétion acide gastrique était obtenu cheztous les malades sous lansoprazole avec des DAB inférieurs à 10 mmolH +/hconfirmés après un mois de traitement aux doses définies initialement , Le principalcritère de jugement était fondé sur les symptômes typiques de SZE , Tous les maladesétaient asymptomatiques au terme des 6 mois de traitement , Le DAB moyen au cours dela phase de suivi était stable et restait inférieur à 10 mmolH +/h(moyenne 1,26 mmolH +/h ; extrêmes 0-8,02) chez 10 malades sur 11,évalués à 6 mois , Le dernier malade (n o 5) présentait un DAB de39,5 mmolH +/h au 3 e mois de traitement, proche de celuiobservé avant la mise sous lansoprazole, avec élévation concomitante des taux degastrine et récidive endoscopique des lésions (bulbite érosive) , Néanmoins, chez cemalade qui présentait une poussée évolutive de la maladie avec accroissement de lamasse tumorale, la dose de lansoprazole n'a pas été modifiée en cours d'étude devantl'absence de récidive des symptômes spécifiques de SZE, conformément au protocole , Chez tous les autres malades, le bon contrôle de la sécrétion acide gastrique par lelansoprazole s'est accompagné de l'absence de lésions ulcérées à l'endoscopie après6 mois de traitement , L'hypergastrinémie chronique est le facteur principal deprolifération des cellules argyrophiles fundiques sous la forme d'une hyperplasie , Ceci aété démontré chez l'animal (24), dans la maladie de Biermer (25) et le syndrome deZollinger-Ellison ; il existe dans tous ces cas une corrélation significative entrela densité de ces cellules et les taux sériques de gastrine (24-27) , Dans un travail antérieur de notre groupe, nous avons montréque 71 à 80 % des malades atteints d'un syndrome de Zollinger-Ellison ont unehyperplasie des cellules argyrophiles fundiques, quel que soit le traitementantisécrétoire administré (26) , La densité des cellules argyrophiles fundiques desmalades atteints de SZE est 2,5 à 3,8 fois plus élevée que celle des témoins(26) , Une étude quantitative en microscopie électronique, conduite chez 5 maladesatteints de SZE, a montré que la densité volumique des cellules endocrines de lamuqueuse fundique est augmentée de 168 % par rapport à celle des témoins (28) , Parmi les différents types cellulaires endocrines fundiques, seule la densité descellules ECL est augmentée (65 Ý 15 % dans le SZE versus30 Ý 9 % chez les témoins) (28) , L'évolution dans le temps de la densité des cellulesargyrophiles fundiques ne semble pas dépendre du type de traitement antisécrétoireadministré (anti-H 2, IPP ou autres traitements) (29) , En effet, chez lesmalades atteints de SZE traités par oméprazole pendant une durée médiane de37 mois, l'augmentation de la densité des cellules argyrophiles fundiques au coursdu temps parait liée à l'augmentation des taux sériques de gastrine, elle-même liéeà l'augmentation de la masse tumorale des gastrinomes (30) , Dans le présent travail,l'absence d'augmentation significative de la densité des cellules argyrophiles fundiquesest expliquée, d'une part, par la durée limitée du traitement (6 mois seulement)et, d'autre part, par l'absence d'augmentation significative de la gastrinémie liée àl'absence d'augmentation évidente de la masse tumorale chez tous les malades, sauf un , Après 6 mois de traitement par lansoprazole, nous n'avons observé aucun aspectévocateur de dysplasie ou de tumeur carcinoïde des cellules argyrophiles fundiques , Dansle syndrome de Zollinger-Ellison, la dysplasie des cellules argyrophiles fundiques et lestumeurs carcinoïdes argyrophiles fundiques sont observées presque exclusivement en casde néoplasie endocrine multiple de type I associée (29) , La prévalence de ces tumeurs aété estimée à 29 % dans notre groupe (31) et 13 % dans l'expérienceaméricaine (32) , La formation de ces tumeurs passerait par une altération des deuxcopies du gène de la NEM I comme ceci a été montré dans un cas (33) , Toutefois,d'exceptionnels cas de tumeurs carcinoïdes fundiques ont été observés en cas de SZE detype sporadique (34) , Il paraît probable que la formation de ces tumeurs dans le SZE nedépend pas du degré d'hypergastrinémie, du niveau de densité des cellules argyrophilesfundiques en muqueuse non tumorale, ni du type de traitement antisécrétoire (27, 29, 31,34) , La discrète augmentation, toutefois non significative, de ladensité des cellules à gastrine sous lansoprazole est en accord avec les données denotre groupe publiées chez les malades traités par oméprazole (26, 29) , Celle-ci estprobablement liée à l'inhibition sécrétoire thérapeutique (26) , L'absence demodification significative de la gastrinémie et de la densité des cellules argyrophilesfundiques chez les malades atteints de syndrome de Zollinger-Ellison traités parlansoprazole a également été récemment rapportée par Hirschowitz et al , , après unsuivi médian de 24 mois utilisant des posologies de lansoprazole très voisines decelles utilisées dans notre travail (19) , La tolérance biologique du lansoprazole aété excellente , En conclusion, le lansoprazole contrôle efficacement lasécrétion acide gastrique au cours du syndrome de Zollinger-Ellison ; il est bientoléré sur les plans clinique, biologique et histologique , L'évaluation à plus longterme de la tolérance se poursuit dans ce groupe de malades , R emerciements Nous remercions vivement les laboratoires Takéda France pourle soutien apporté au GRESZE , Correspondance et tirés à part : M , M IGNON,Service de Gastroentérologie, Hôpital Bichat, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris , Article reçu le 5 mars 1997, accepté le 26 novembre1997 , A bréviationsSZE : syndrome de Zollinger-Ellison , NEMI : néoplasie endocrine multiple de type I , DAB : débit acide basal , DAH : débit acide horaire , CAF : cellules argyrophiles fundiques , IPP : inhibiteurs de la pompe à protons , anti-H2 : inhibiteurs des récepteurs H2 de l'histamine , Fig , 1 , -- Densité des cellules argyrophiles fundiques chez 11 maladesatteints de syndrome de Zollinger-Ellison avant et après 6 mois de traitements parlansoprazole , Les chiffres entre parenthèses indiquent le numéro des malades , Valeursnormales < 11,3 cellules par 960 µm 2 , Density of argyrophil fundic cells in 11 patients with Zollinger-Ellisonsyndrome before and after 6 months of lansoprazole treatment , Numbers in parenthesesindicate patients' number , Fig , 2 , -- Densité des cellules à gastrine évaluée avant et après6 mois de traitement chez 9 malades atteints de syndrome de Zollinger-Ellison , Leschiffres entre parenthèses indiquent le numéro des malades , Valeurs normales< 15 cellules par 960 µm 2 , Density of gastrin cells before and after 6 months of treatment in9 patients with Zollinger-Ellison syndrome , Numbers in parentheses indicate patients'number , Tableau 1 , -- Caractéristiques démographiques, anamnestiques et thérapeutiques de14 malades atteints de syndrome de Zollinger-Ellison , Demographic, anamnestic, and therapeutic characteristics in 14 patients withZollinger-Ellison syndrome , Sexehommes/femmes (n)9/5Ageannées (m Ý DS)55,5 Ý 12,8Poidskg (m Ý DS)67,1 Ý 19,8Délai entre diagnostic de SZE et entrée dans l'étude (n = 12) m Ý DS (mois)46 Ý 49 médiane (mois)36 extrêmes (mois)1-144NEM I (n)4Traitement médical antérieur % (n) Non 7 % (1) Oui93 % (13)Nature du traitement médical antérieur ranitidine (n)4 oméprazole (n)8 lansoprazole (n)1Traitement chirurgical antérieur % (n) Non71 % (10) Oui29 % (4) Type d'intervention * parathyroïdectomie1 vagotomie tronculaire1 gastroentérostomie1 exérèse incomplète du(des) gastrinome(s)4* plusieurs types possibles chez le même malade Tableau 2 , -- Dose (mg/j)de lansoprazole administrée par malade au cours de laphase de recherche de dose efficace chez 14 malades atteints de syndrome deZollinger-Ellison , Dosage (mg/d) of lansoprazole used in research phase of effective dosage in14 patients with Zollinger-Ellison syndrome , NÝ maladeA l'inclusionJ7J14J21 2606090180 36060---- 46060---- 56060---- 66060-- 90 760------ 89090--120 990--90--106060----116060----12606060--1360--60--146060----156060---- Tableau 3a , -- Débit acide basal avant et sous traitement par lansoprazole chez14 malades atteints de syndrome de Zollinger-Ellison , Basal acid output before and during lansoprazole treatment in 14 patients withZollinger-Ellison syndrome , NÝ maladeTraitement avant l'étudeDAB à l'admission (mmolH +/h)Dose minimale efficace de lansoprazole (pour DAB <10 mmolH +/h)DAB après 6 mois de traitement (mmolH +/h)natureDose (mg/j) 2oméprazole 4045 180 1,87 3oméprazole 40 6,7 60 3,5 4ranitidine 30013,3 60 0,32 5oméprazole 40 3,3 6029,3 6oméprazole 2011,3 90 2,98 7-- 23,1---- 8-- 68,7120 8,02 9lansoprazole 3068,6 90--10oméprazole 20 2,9 60 0 11ranitidine 60013 60 0,2912oméprazole 60-- 60--13oméprazole 40 0 60 0,7914ranitidine1 20028,3 60 0,0415oméprazole 40 0,3 60 1,77Malades n o 5 (non contrôlé par la dose antérieurement efficace), n o 7 (sortie d'étude pour diarrhée), n o 9 (décès) et n o 12 (pas de test à l'admission) : exclus , Tableau 3b , -- Débit acide basal avant et sous traitement par lansoprazole chez les10 malades atteints de syndrome de Zollinger-Ellison ayant achevé l'étude etcontrôlés par la dose efficace , Basal acid output before and during lasoprazole treatment in 10 patients withZollinger-Ellison syndrome completing the study and controlled by efficient dosage , DAB (mmolH +/h)InclusionM1M3M6médiane (extrêmes)12,1 (0-68,7)0,49 (0-11,68)0,8 (0-10,2)1,26 (0-8,02)M1, M3, M6 : visites après respectivement 1, 3 et 6 mois de traitement avec la dose optimale de lansoprazole , Tableau 4 : Gastrinémie basale (pg/mL) avant et sous traitement parlansoprazole , Données individuelles des 12 malades atteints de syndrome deZollinger-Ellison ayant achevé l'étude , Basal gastrinemia (pg/mL) before and during lansoprazole treatment , Individual datain 12 patients with Zollinger-Ellison syndrome completing the study , GastrinémieN o maladeInclusionM3M6 21 9401 380 940 3 151 145 169 4 260 165 258 5 3891 9901 830 6 7731 190 920 8 165 136 16110 114 124 14011 108 127 102121 0801 1001 100131 3501 8201 91014 203 342 43815 296 246 200médiane 278 294 348(extrêmes)(108-1 940)(124-1 990)(102-1 910)M3, M6 : visites après 3 respectivement et 6 mois de traitement avec la dose optimale de lansoprazole , REFERENCE(S)1 , Mignon M, Bonfils S , Diagnosis and treatment of Zollinger-Ellison syndrome , In: PiperDW, ed , Peptic Ulcer , Baillière's Clin Gastroenterol 1988;2:677-98 , 2 , Mignon M, Vallot T, Hervoir P, Vatier J, Bonfils S , Ranitidine vs cimetidine in themanagement of Zollinger-Ellison syndrome , In: Riley AJ , Salmon PR , eds , Proceedings of anInternational Symposium , World Congress of Gastroenterology, Stockholm-Amsterdam , 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Vol 22 - N° 10

P. 801 - novembre 1998 Retour au numéro

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