La survie globale (SG) est considérée comme le critère de jugement principal de référence et le plus pertinent dans les essais cliniques en oncologie. Cependant, avec l’augmentation du nombre de traitements efficaces disponibles pour beaucoup de cancers, un nombre plus important de patients inclus et un suivi plus long est nécessaire afin de démontrer une amélioration de la SG. De ce fait les critères de survie composites, tels que la survie sans progression, sont couramment utilisés dans les essais de phase III comme critère de substitution de la SG. Leur développement est fortement influencé par la nécessité de réduire la durée des essais cliniques, le coût et le nombre de sujets nécessaires. Alors que ces critères composites sont fréquemment utilisés en tant que critère de jugement, ils sont souvent mal définis, et lorsqu’ils le sont, ces définitions peuvent être très variables. De plus, leur capacité de substitution à la SG, c’est-à-dire la capacité à prédire les résultats d’un essai sur la SG à partir des résultats de l’essai sur le critère d’évaluation, n’a pas toujours été rigoureusement évaluée. Le projet DATECAN a permis de proposer des recommandations pour la définition et donc l’homogénéisation entre ECR de ces critères.

De même certains essais cliniques intègrent désormais la qualité de vie relative à la santé (QdV) comme critère de jugement afin d’investiguer le bénéfice clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le patient. Une alternative serait de considérer un co-critère de jugement principal : un critère tumoral tel que la survie sans progression et la qualité de vie relative à la santé afin de s’assurer du bénéfice clinique pour le patient. Bien que la QdV soit reconnue comme second critère de jugement principal par l’ASCO et la FDA, elle est encore peu prise en compte comme co-critère de jugement principal.

Lors de la conception d’un essai clinique avec des critères de jugements principaux multiples, il est essentiel de déterminer la taille de l’échantillon approprié pour pouvoir indiquer la signification statistique de tous les co-critères de jugements principaux tout en préservant la puissance globale puisque l’erreur de type I augmente avec le nombre de co-critères de jugements principaux. Plusieurs méthodes ont été développées pour l’ajustement de l’erreur de type I. Elles utilisent généralement un fractionnement de l’erreur de type I appliqué à chacune des hypothèses testées. Toutes ces méthodes seront investiguées dans ce projet.

Dans cette optique, les objectifs de ce projet sont :

– d’étudier l’influence des définitions des critères de survie issus du consensus du DATECAN-1 sur les résultats et les conclusions des essais, mais aussi sur le nombre de sujets nécessaires ;

– d’étudier les propriétés des critères de substitution à la SG ;

– de proposer un design sur les méthodes d’ajustement du risque alpha et un calcul du nombre de sujets nécessaires optimisés selon les critères choisis et en particulier en cas de co-critères de jugement survie sans progression/QdV.

L’objectif final est de développer un package R pour le calcul du nombre de sujets nécessaires avec les co-critères de jugement principal qui permettra une large diffusion de nos méthodes de détermination du nombre de sujets nécessaires dans les essais cliniques de phase III.