Les études pronostiques estiment souvent des courbes de survie qui décrivent comment la probabilité d’un événement d’intérêt change avec la durée de suivi, pour des patients avec différents vecteurs de covariables. Cependant, la validité de ces estimations, et des prédictions de risque qui en résultent, dépend en grande partie de la précision de l’estimation des effets des covariables évaluées. Pour éviter les hypothèses de risques proportionnels et de linéarité conventionnelles, des extensions flexibles du modèle de Cox à risques proportionnels incorporent des effets non linéaires (NL) et/ou des effets dépendants du temps (TD). Cependant, leur impact sur l’estimation des courbes de survie n’est pas clair.

Nous proposons un modèle multivarié flexible pour estimer des courbes de survie individuelles, conditionnelles aux effets NL et/ou TD des covariables. Les fonctions TD et NL ainsi que le logarithme de la fonction de risque de base sont représentés par des fonctions splines. Nous validons par simulations nos estimations des courbes de survie et les comparons avec les estimations conventionnelles, basées sur le modèle de Cox à risques proportionnels combiné avec l’estimateur de Breslow. Nous appliquons alors notre méthode pour réévaluer les effets de plusieurs facteurs pronostiques sur la mortalité après un choc septique. La cohorte étudiée inclus tous les adultes avec un diagnostic de choc septique, admis dans 14 unités de soins intensifs dans 10 hôpitaux du Nord-Est de la France, entre octobre 2009 et septembre 2011. L’instant initial est défini comme l’initiation de vasopresseurs en réponse au choc septique et l’événement d’intérêt est le décès (toute cause confondue) dans les trois premiers mois suivant le choc septique. Les patients toujours vivants trois mois après le choc septique ont été censurés à trois mois. La durée de suivie médiane est de 63,5jours et on observe 433 décès parmi les 858 patients ayant des données complètes.

Les simulations démontrent que la prise en compte des effets TD et NL peut grandement améliorer les résultats des études pronostiques et que nos estimations flexibles des courbes de survie étaient non biaisées et avaient des erreurs quadratiques moyennes beaucoup plus faibles que les estimations conventionnelles. Dans les analyses appliquées à la mortalité après un choc septique, notre modèle a très significativement amélioré la déviance (LRT=84,8, df=20, p<0,0001) et a considérablement changé la survie prédite pour plusieurs sujets. Des différences importantes dans la sélection des effets/covariables significatif(ve)s sont apparues. Par exemple, l’indicateur de présence d’une cirrhose a un effet dépendant du temps significatif (p=0,003) selon notre modèle flexible alors que selon le modèle de Cox conventionnel (à risques proportionnels), cet indicateur n’est pas associé de manière significative avec le risque de mortalité. De manière similaire, le délai jusqu’à l’administration d’une antibiothérapie efficace a un effet non linéaire (p=0,011) et dépendant du temps (p=0,004) selon notre modèle flexible. À l’inverse, cette variable n’est pas associée à la mortalité selon le modèle de Cox conventionnel.

La prise en compte des effets non linéaires et/ou dépendants du temps des facteurs pronostiques peut considérablement améliorer la précision des études pronostiques.